日本北陆先端科学技术大学院大学物质化学前沿研究领域的都英次郎教授的研究团队，通过与第一三共株式会社、筑波大学生命环境系的高谷直树教授等人的共同研究，成功开发出两种细菌会紧密配合，选择性攻击癌细胞的新型细菌疗法“AUN（阿吽）”。鉴于该疗法在免疫缺陷小鼠体内移植的人类癌症（肉瘤、转移性肺癌、抗癌药物耐受三阴性乳腺癌TNBC等）中展现出了100%的有效性与120天内的100%生存率，加之安全性也已得到确认，都教授表示：“希望在2028年之前于美国创立初创公司，并在6年以内启动Ⅰ期临床试验。”相关研究成果已发表在期刊《Nature Biomedical Engineering》上。
图1 AUN的两种细菌（A-gyo与UN-gyo）（供图：北陆先端科学技术大学院大学都英次郎教授）
图2 A-gyo细菌惊人的变形以及宛如瞄准癌症的“活长枪”攻击（供图：北陆先端科学技术大学院大学都英次郎教授）
（A）形态变化的显微镜图像：与小鼠来源大肠癌细胞（Colon26）共培养24小时后，A-gyo完成了从通常的短杆菌形态向宛如蛇一般细长延伸的“游动细胞”的剧烈变化。该变化即使在肉眼观察下也很明显，在低倍率（左）下便能观察到其形态，在高倍率（右）下则能清晰确认纤维状结构的细节。
（B）A-gyo在癌组织内的活动：通过实时观察，捕捉到了具有往返移动性的A-gyo游动细胞像穿透癌细胞一样刺入癌组织的情景。其精准瞄准目标的姿态，俨然是一柄“活长枪”。
（C）以癌血管为目标的破坏瞬间：向小鼠癌症模型静脉注射AUN细菌后，几小时内癌组织内的血管网会迅速被破坏，流向肿瘤的血液被阻断。这一“血管阻断效应”会使癌组织坏死，肿瘤迅速缩小。
细菌疗法在日本的认知度偏低，但在欧美其研究正稳步推进。该疗法使用的是厌氧细菌，具有容易向低氧状态下的癌细胞聚集的特性，但由于普通厌氧细菌的药效较低，目前会使用经过基因改造的沙门氏菌、李斯特菌、大肠杆菌等细菌，故而安全性受到质疑。
AUN所使用的是肿瘤内常驻的奇异变形杆菌（Proteus mirabilis）［阿形（A-gyo）］，和存在于河流等环境中的光合细菌沼泽红假单胞菌（Rhodopseudomonas palustris）［吽形（UN-gyo）］这两种天然细菌。研究团队此前曾致力于使用紫色非硫细菌开发癌症的光诊断与光治疗技术，在这一过程中，他们发现了向患癌小鼠施用紫色非硫细菌后肿瘤表面会发光，照射近红外线时细菌会攻击癌细胞的现象。
在这项研究的过程中，研究团队发现通过将阿形与吽形组合使用，可获得针对肿瘤的较强攻击性，并于2023年发表了该组合对小鼠癌症具有显著效果的结论。
然而，阿形与吽形组合是否对非小鼠来源的癌症也有效果？尤其是人类来源的癌症仅能在免疫缺陷状态的动物体内定植和增殖，因此，在免疫缺陷的环境下是否仍会发挥效果，此前尚不明确。
研究团队向移植了人胰腺癌的局部性胰腺癌模型小鼠施用AUN6天后，癌细胞即完全消亡。此外，在广泛敲除免疫系统的超免疫缺陷人源化小鼠中移植的人大肠癌中，癌组织也在第5天完全消亡。
其作用机制极为独特。阿形与吽形细菌以3:97的比例共生时处于稳定状态，但当二者在癌细胞周围聚集后，仅有阿形会侵入癌细胞内部。阿形会在癌细胞内反复增殖，6小时后占比上升至20%左右，并分泌属于细胞溶解素的毒素、溶血素、磷脂酶和腺苷酸环化酶，引发癌细胞的选择性裂解。研究团队实际观察到了肿瘤变色及肿瘤内部血管的破裂现象。在此期间，还观察到阿形在癌细胞代谢产物的作用下发生变形，变为类似长枪的形态并获得运动能力，反复多次刺入癌细胞的情景。
对阿形的基因进行分析后发现，其缺失了与致病性因子——黏附素和纤毛相关的基因。据悉，阿形与吽形均被归为生物安全等级1，无致病性，且可通过抗生素轻松清除。
都教授表示：“以往的癌症免疫疗法是以具备自身免疫力为前提的。而AUN能够动态、物理性地攻击并清除癌细胞，因此即使在免疫缺陷状态下也能发挥显著效果。阿形与吽形可通过共培养获得显著效果，堪称天衣无缝般的‘阿吽之息’。在美国开展的临床试验中，将以传统治疗方法无效的患者作为治疗对象，通过持续产出结果，逐步扩大该疗法的适应范围。”
原文：《科学新闻》
翻译：JST客观日本编辑部
【论文信息】
期刊：Nature Biomedical Engineering
论文：Tumour-resident oncolytic bacteria trigger potent anticancer effects through selective intratumoural thrombosis and necrosis
DOI：10.1038/s41551-025-01459-9
