溃疡性结肠炎（UC）在日本被指定为疑难病症，全球患者数量不断增加。此前的分析表明，“基因突变”“肠道菌群的变化”“免疫应答异常”与该病的病理相关，但其发病与重症化的详细机制尚未完全解明。曾有报告显示，去泛素化酶“OTUD3（OTU Deubiquitinase 3)”的基因中存在溃疡性结肠炎风险SNP，但其作用机制不明。大阪大学高等共创研究院的香山尚子副教授与该校研究生院医学系研究科的竹田洁教授等人的研究团队发现，OTUD3是防止因肠道菌群紊乱导致的UC发病及恶化所必需的分子。相关研究成果已发表在期刊《Science Immunology》上。
图1 OTUD3 调控肠道细菌诱导炎症反应的机制（供图：大阪大学）
研究团队使用从小鼠和人类正常大肠组织中采集的细胞调查了OTUD3蛋白的表达，结果发现，OTUD3在免疫细胞和上皮细胞中不表达，而在成纤维细胞中高表达。
接下来，研究团队制备了仅在成纤维细胞中缺失OTUD3基因的小鼠，对其口服给予葡聚糖硫酸钠（DSS）以诱发类似溃疡性结肠炎的肠炎，结果发现结肠炎症状加重。同时还发现，在缺失OTUD3基因的大肠成纤维细胞中，由肠道细菌产生的分子3'3'-cGAMP介导的Sting信号激活亢进。
为此，研究团队制备了同时缺失OTUD3基因和Sting基因的小鼠，对其口服给予DSS后发现，结肠炎并未出现重症化。此外，研究团队制备了OTUD3基因中具有溃疡性结肠炎发病风险SNP的小鼠，对其口服给予DSS后发现，结肠炎症状出现了重症化。然而，当给该小鼠施用针对将3'3'-cGAMP摄入细胞的转运体VRAC的抑制剂后，结肠炎并未出现重症化。
研究发现，在OTUD3基因中具有风险SNP的人类大肠成纤维细胞中，OTUD3蛋白的表达降低，由3'3'-cGAMP介导的Sting信号激活亢进。
肠道菌群分析结果显示，与健康人相比，溃疡性结肠炎患者体内产生3'3'-cGAMP的肠道细菌数量增加，与此相伴的，肠道内的3'3'-cGAMP浓度也有所上升。
研究团队将健康人的肠道菌群或溃疡性结肠炎患者的肠道菌群移植给SNP风险小鼠和野生型小鼠。结果显示，仅在携带溃疡性结肠炎型肠道菌群的风险小鼠中，出现了溃疡性结肠炎样症状。然而，即使给Sting基因敲除的风险小鼠移植溃疡性结肠炎型肠道菌群，也并未出现症状。
根据这些结果，研究揭示了在OTUD3基因中存在突变的溃疡性结肠炎患者中，当因肠道细菌紊乱导致3'3'-cGAMP增加时，成纤维细胞中的Sting炎症信号就会亢进，导致疾病的发病与重症化。
此次，研究阐明了特定基因突变与肠道环境异常通过成纤维细胞相互关联，从而成为溃疡性结肠炎发病与重症化的原因。基于这一知识，有望开发出以3'3'-cGAMP产生菌、cGAMP转运体VRAC、STING信号通路为靶点的溃疡性结肠炎个体化疗法。
香山副教授表示：“在本次研究中，我们成功阐明了与‘OTUD3基因突变’和‘肠道菌群紊乱’相关的UC发病/重症化机制。希望本研究的成果能为UC诊断方法及治疗的方法的开发提供帮助。在此向所有合作研究者以及提供样本的患者们表示衷心感谢。”
原文：《科学新闻》
翻译：JST客观日本编辑部
【论文信息】
期刊：Science Immunology
论文：OTUD3 prevents ulcerative colitis by inhibiting microbiota-mediated STING activation
DOI：10.1126/sciimmunol.adm6843
