开发日本原创的创新生物药物，是医疗与制药领域的一项紧迫课题，其中，针对难治性疾病的核酸药物研发备受期待。核酸药物作为一种新型成药模态，能够直接调控传统小分子药物和抗体药物难以靶向的基因而备受瞩目。另一方面，如何降低副作用、向靶器官高效递送等课题依然存在。
大阪大学研究生院药学研究科的小比贺聪教授
我们长期以核酸化学为基础开展研究，全球率先成功创制出了桥连型人工核酸。近年来，我们除了开发旨在提升核酸药物有效性的人工核酸，以及建立可提高药物安全性的化学修饰技术外，还着力研发可实现药物向脑、肌肉等靶组织递送的递送技术。基于上述成果，我们不仅攻克了核酸药物面临的多项课题，还在一系列非临床试验中，验证了搭载人工核酸的核酸药物的有效性与安全性。
图1研究课题的概要（提供：大阪大学）
本研究课题在大阪大学药学研究科、大阪大学医学系研究科、京都大学医学研究科，以及专业从事核酸新药研发的初创企业等共同搭建的开放式创新体系下，正在推进针对多系统萎缩症、帕金森病、肌营养不良症等难治性疾病的核酸药物研发工作。多系统萎缩症及帕金森病目前仍以对症治疗为主，迫切需要开发可抑制病情进展的根本治疗药物。此外，针对肌营养不良症，近年来虽已有可诱导外显子跳读的核酸药物登场，但仍存在适用患者仅局限于特定基因突变类型的课题。
为解决这些课题，本研究将针对多系统萎缩症及帕金森病的核酸药物定位为“种子A”，将针对肌营养不良症的核酸药物定位为“种子B”，按照二者不同的作用机制推进研发。种子A项目中，我们设计并合成了可诱导致病靶标mRNA降解的反义核酸，并在充分考量其对中枢神经系统的递送性能与给药时的安全性的前提下开展研究。种子B项目则聚焦于可抑制肌肉病变相关miRNA功能的抗miRNA核酸，旨在确立有望适用于广泛患者群体的治疗理念。
对于成为种子A、种子B核酸药物的候选化合物，我们通过细胞及动物模型开展评估，持续推进了兼顾有效性与安全性的序列设计及化学结构优化。最终，两个种子项目均成功发现了有望实现高治疗效果的有潜力的候选化合物。目前，着眼于未来的临床应用及产业化，我们正在推进建立可匹配生产规模的合成方法、完善保障产品质量的分析方法，同时已着手开展安全性预备试验。
今后，我们将在AMED（国立研究开发法人日本医疗研究开发机构）“智能生物制药研究支援事业”的框架下，通过稳步开展非临床安全性试验、药代动力学试验与脱靶效应探索，并推进构建符合监管要求的数据包，力争实现种子A与种子B两个项目“临床进阶”的目标。此外，我们将通过产学研合作及企业协同，切实推动研究成果的社会落地，最终目标是将这些源自日本的核酸药物，提供给饱受这些疾病困扰的患者们。
原文：《科学新闻》
翻译：JST客观日本编辑部
