清除衰老细胞的相关研究正在全球范围内积极开展，并正处于快速发展阶段。其中，将衰老细胞本身予以清除的做法被称为“Senolysis（衰老细胞清除）”，而仅去除衰老细胞的部分特征（例如慢性炎症）的做法则被称为“Senostatics（衰老表型抑制）”。
京都大学研究生院医学研究科的近藤祥司副教授、三河拓己研究员、龟田雅博特定助教等人组成的研究团队发现了一种可用于清除衰老细胞的候选治疗药物。研究团队发现，在衰老细胞中，糖酵解酶PGAM与信号传导激酶Chk1出现异常增强的蛋白结合，导致糖酵解代谢水平升高，并提高衰老细胞的生存能力。当研究人员抑制小鼠体内PGAM与Chk1的结合后，可以选择性地诱导衰老细胞发生细胞凋亡，从而减少慢性炎症并改善衰老症状。此外，在作为难治性年龄相关疾病之一的肺纤维化模型小鼠中，研究团队同样通过抑制PGAM与Chk1的结合成功清除衰老细胞，观察到了症状改善的效果，表明其可成为年龄相关疾病的有效新型治疗方法。相关成果已发表在《Signal Transduction and Targeted Therapy》上。
图1 衰老细胞引发的慢性炎症会导致机体恢复能力下降。清除衰老细胞（Senolysis）有助于恢复机体活力。（供图：京都大学，由BioRender制作）
近藤副教授表示：“2004年，罗氏公司在研究抗癌药候选物时发现的Natarin，其光学异构体具有清除衰老细胞的作用。团队今后将继续推进最优结构设计等研究工作，努力早日让该成果惠及患者。”
近藤副教授团队从衰老研究的视角，长期聚焦糖酵解酶PGAM进行研究。通过最新的NanoBit技术，研究团队成功将细胞内PGAM–Chk1激酶的结合过程可视化。借助该技术发现，衰老细胞与癌细胞在代谢上具有共同特征：由于PGAM–Chk1激酶结合增强，糖酵解代谢随之升高。当研究人员向小鼠施用可抑制PGAM–Chk1结合的抑制剂后，衰老小鼠的肌力出现改善，肝脏和肾脏也呈现功能改善的效果。
另一方面，Natarin最初作为p53―Mdm2结合抑制剂所开发的抗癌药物，包含Natarin3a及其光学异构体Natarin3b，并证实只有Natarin3a具备抑制p53―Mdm2结合的作用。并且，Natarin3a的副作用较为明显，所以该药物最终未能实现临床应用。
研究团队发现，Natarin具有抑制PGAM–Chk1结合的能力。近藤副教授表示：“最初的实验结果显示无法抑制这种结合，但在调整解析方法后，确认到Natarin确实具备这种抑制作用。”
Natarin3a与3b的差异仅体现在是否具有抑制p53―Mdm2结合的能力，而两者均具备抑制PGAM–Chk1结合的作用。因此，Natarin3b有望在不引发明显副作用的情况下清除衰老细胞。事实上，当分别将Natarin3b作用于年轻细胞和衰老细胞时，仅在衰老细胞中诱导了细胞凋亡，相比Natarin3a对年轻细胞和衰老细胞均表现出毒性。
此外，研究团队证实转录因子FOXM1是PGAM–Chk1结合的作用靶点。研究结果表明，在衰老细胞中，FOXM1会抑制促凋亡基因BIM的表达。当施用Natarin3b时，FOXM1的活性受到抑制。
在解析衰老内脏组织中FOXM1的表达模式后，发现FOXM1在肝脏、肺、腎脏和肌肉等多个组织中处于活化状态。因此，当研究团队将Natarin3b用于加龄性疾病之一的肺纤维化模型小鼠时，纤维化标志物的表达以及纤维化面积均出现下降，并显示出有效的治疗效果。
近藤副教授表示：“30多年来，我作为一名综合内科医生接诊过许多老年患者，至今仍能记得每位患者的情况。虽然此次的研究成果未能让他们受益，但希望在既往经验的基础上，未来能将研究成果应用于老年医学领域。”
原文：《科学新闻》
翻译：JST客观日本编辑部
【论文信息】
期刊：Signal Transduction and Targeted Therapy
论文：Abrogation of aberrant glycolytic interactions eliminates senescent cells and alleviates agingrelated dysfunctions
DOI：10.1038/s41392-025-02502-6
