东京大学定量生命科学研究所的松本翔太助教、胡桃坂仁志教授等人的研究团队，联合神户大学生物信号综合研究中心的菅泽薰教授、大阪大学研究生院基础工学研究科的岩井成宪名誉教授、山元淳平副教授等人宣布，成功实现了对UV-DDB蛋白复合体修复细胞内基因组DNA紫外线损伤瞬间的立体结构可视化。研究发现，UV-DDB会直接结合核小体上的损伤。UV-DDB蛋白参与了日常性的紫外线损伤修复过程，也是日本政府认定的难治性疾病——色素性干皮症的致病因子。此项成果有望为该疾病的机制阐明及治疗药物开发提供助力。相关研究成果已发表在期刊《Nature Communications》的11月11日刊上。
图1东京大学的松本翔太助教（右）与胡桃坂仁志教授（供图：科学新闻社）
此前，UV-DDB蛋白通过片段化DNA开展的体外实验已经证实，具备特异性结合DNA上紫外线损伤的活性。然而有研究指出，细胞内的基因组DNA会缠绕组蛋白形成核小体，进而串联构成染色质结构，其行为模式可能存在差异。UV-DDB蛋白是由DDB1和DDB2两个亚基组成的复合体，其中DDB2已被发现是色素性干皮症E群的致病基因产物。
色素性干皮症是一种日本政府认定的，以日光过敏症状、皮肤癌高发为特征的难治性疾病，其发病源于DNA修复机制之一——“核苷酸切除修复”的先天性缺陷。目前该疾病没有治疗方法，发病机制也尚未明确。
为阐明细胞内的DNA修复机制，本次研究团队通过紫外线照射诱导人体细胞株产生DNA损伤，经各类分离、纯化操作后，应用了结合染色质免疫沉淀法与冷冻电子显微镜的自主研发技术“ChIP-CryoEM”进行了分析。
图2与紫外线损伤产物CPD结合的UV-DDB复合体分子结构（供图：东京大学）
由此，研究团队成功捕捉到UV-DDB复合体结合于细胞内天然状态核小体上紫外线损伤的形态。不仅揭示了其立体结构，还发现UV-DDB蛋白几乎不受组蛋白造成的空间位阻影响，能够识别并直接结合结构复杂的核小体上的DNA损伤。
此外，研究团队通过在体外实验中将嵌入含化学合成典型紫外线损伤产物——环丁烷型嘧啶二聚体（CPD）的DNA来重构到核小体上，证实了UV-DDB蛋白会与之直接结合。
同时，研究团队还通过高分辨率观察，发现了UV-DDB与CPD损伤的结合结构细节。具体而言，UV-DDB蛋白上的两处氨基酸残基通过与CPD损伤发生特异性相互作用，从而直接识别并结合核小体上的CPD损伤。
CPD损伤是紫外线引起的最具普遍性的损伤，即便在健康人群中，这种损伤也可能参与皮肤癌的发病。
松本助教表示：“此次，通过发现UV-DDB在核小体上的结合，揭示了细胞内发生的DNA损伤修复机制的最初步骤。我们认为这为理解色素性干皮症迈出了相当大的一步，期待这将为治疗方法的确立提供依据。”
胡桃坂教授表示：“此次的成果实际上仅相当于一个开端，接下来我们将进入损伤修复阶段。通过并非间接而是直接地使该修复步骤的结构可视化，我们希望阐明 DNA 损伤修复机制的全貌。”
原文：《科学新闻》
翻译：JST客观日本编辑部
【论文信息】
期刊：Nature Communications
论文：Structural basis of cyclobutane pyrimidine dimer recognition by UV-DDB in the nucleosome
DOI：10.1038/s41467-025-65486-5
