福井大学儿童心理发育研究中心的谢敏珏助教和松﨑秀夫教授等人的研究团队，与福井大学医学系的村田航志助教、深泽有吾教授等人的研究团队开展联合研究证实，广泛分布于脑内的、参与物质运输和膜融合等的蛋白质NSF（N-乙基马来酰亚胺敏感因子）在多巴胺D2受体（D2R）表达细胞中失去功能时，小鼠会表现出注意缺陷多动障碍（ADHD）样行为。此外还发现，该小鼠的ADHD样行为可通过联合给予ADHD治疗药哌甲酯（MPH）与D2R激动剂喹吡罗（Quinpirole，QNP）而得到抑制。该成果有望推动开发以D2R相关多巴胺神经功能障碍为靶点的新型ADHD治疗策略。相关成果9月15日发表于《Neuropsychopharmacology》网络版。
ADHD是以注意力不集中、多动性、冲动性为主要特征的神经发育障碍，目前认为该病与脑内多巴胺神经系统异常相关。然而，其详细的分子机制仍有许多不明之处。目前，临床上MPH等药物治疗显示一定疗效，但部分患者无法获得理想疗效，或出现副作用，因此亟须寻找新的治疗靶点。
脑内神经递质多巴胺在参与行为调节的脑深部结构纹状体中，与D1R、D2R结合并发挥作用。此前已有报道称，纹状体中D2R的异常与ADHD有关。另一方面，调控D2R功能和定位的机制此前一直不明确。
此前，研究团队一直研究NSF在神经传递中的作用，并曾报道NSF的功能异常可能与自闭症谱系障碍（ASD）有关。
NSF是一种在脑内广泛表达、参与神经细胞内膜融合、神经递质释放、膜蛋白运输等功能的蛋白质。既往体外实验研究表明，NSF与D1R、D2R相互作用，调节这些受体在细胞膜上的表达，并参与神经细胞保护。此外已有报道指出，NSF表达下降或功能异常不仅与ASD有关，还与精神分裂症、帕金森病等神经精神疾病相关。
因此，本次研究团队关注NSF与D2R的相互作用，调查了NSF在D2R表达细胞中的作用。
首先，研究团队制备了在D2R表达细胞中特异性敲除NSF的小鼠（cKO小鼠）。结果发现，其出生后的发育出现异常。对cKO小鼠纹状体进行分析后发现，与对照小鼠相比，D2R表达细胞密度显著减少，D1R表达细胞密度增加。
为探讨D2R表达细胞的减少是否与细胞凋亡有关，研究团队解析了出生后发育过程中的变化。结果发现，cKO小鼠纹状体在出生后第8天，D2R表达细胞中的细胞死亡增加。另一方面，出生后第21天几乎未观察到显示凋亡的细胞。此外还发现，cKO小鼠从出生早期起纹状体体积即缩小。这些结果表明，NSF在发育期纹状体的形成和结构维持中发挥着重要作用。
调查cKO小鼠纹状体中的多巴胺量后发现，相较于对照组小鼠，多巴胺量约下降90%。此外，参与多巴胺再摄取的多巴胺转运体（DAT）以及参与多巴胺合成的酪氨酸羟化酶（TH）的表达也下降。
此外，调查cKO小鼠的行为后发现，相较于对照组小鼠，雌雄小鼠均出现活动量显著增加和冲动性增强的现象。这些结果表明，cKO小鼠表现出ADHD样行为。
最后，研究团队调查了给药对cKO小鼠的效果。给予ADHD治疗药MPH后，单独使用MPH无法抑制多动性。
另一方面，联合给药MPH与QNP后，多动性大幅受到抑制，冲动性也下降。不过，QNP仅为研究用试剂，尚未投入临床使用。这些结果表明，D2R表达细胞特异性NSF缺失小鼠可能成为表现出多动性和冲动性等ADHD样行为的新型ADHD模型小鼠。
谢助教表示：“本研究成果，有望为开发靶向D2R相关多巴胺神经功能障碍的全新治疗策略提供线索。今后，我们希望通过临床研究等，验证从小鼠实验获得的结论是否同样适用于ADHD患者，并期待未来推动其临床应用。”
原文：《科学新闻》
翻译：JST客观日本编辑部
【论文信息】
期刊：Neuropsychopharmacology
论文：Deletion of N-Ethylmaleimide-Sensitive Factor in Dopamine D2 Receptor-Expressing Cells Impairs Striatal Development and Dopaminergic Function and Induces ADHD-like Behaviors in Mice
DOI：10.1038/s41386-026-02526-8
