东京都立大学研究生院理学研究科的中岛翔（研究当时为博士研究生）、安藤香奈绘教授等人的研究团队发现，与阿尔茨海默病相关的tau蛋白异常有关的酶MARK4，在氧化应激条件下具有促进应激颗粒形成的作用。MARK4作为药物研发靶点备受关注，有望推动开发针对神经退行性疾病的新疗法。相关研究成果已发表于9月4日的《FEBS OpenBio》。
图1 MARK4（红色圆点）位于应激颗粒（橙色圆点）中，并在氧化应激下通过调控TIA1（蓝色圆点）促进其形成。MARK4与TIA1协同促进tau蛋白（紫色）的积累，而在果蝇模型中，降低TIA1同源基因的表达可抑制神经退化，证实了MARK4是连接氧化应激、应激颗粒与tau病理的一种机制。（供图：东京都立大学）
以阿尔茨海默病为代表的神经退行性病中，tau蛋白在脑内异常积累，导致神经细胞功能障碍和细胞死亡。随着年龄增长而增加的氧化应激被认为是阿尔茨海默病风险升高的原因之一。另一方面，tau蛋白积累的机制以及它如何获得毒性尚不清楚。
此外，作为已知能够磷酸化tau蛋白的酶，MARK4为何比其他酶类更强地促进这些异常，此前也一直不明确。
近年来，已有报告称在神经退行性病患者脑中，细胞在应激响应时形成的应激颗粒的形成因子TIA1会促进tau蛋白的聚集和毒性。
因此，研究团队对培养细胞施加氧化应激，并调查了MARK4的定位。
结果发现，MARK4会定位于应激颗粒。MARK4与TIA1共同聚集在应激颗粒内，在氧化应激条件下促进应激颗粒形成，并增加tau蛋白的异常积累。
TIA1形成应激颗粒的功能通常在氧化后会降低，但与此相对，MARK4能够抑制该功能下降，维持应激颗粒的形成能力。
研究团队进一步解析了MARK4与TIA1对tau蛋白产生的影响。
在培养细胞中单独表达MARK4或TIA1时，tau蛋白的异常积累量没有大幅变化，但同时表达两者时则显著增加。
此外，研究团队还利用果蝇分析了tau的毒性。
结果表明，MARK4的表达会加剧tau蛋白异常积累引起的神经细胞死亡，但降低TIA1的表达则抑制了神经细胞死亡。这表明应激颗粒形成会促进tau蛋白异常积累引起的神经细胞死亡。
应激颗粒异常也被指出与癌症和肌萎缩侧索硬化症（ALS）等其他疾病相关，这也有助于加深对这些疾病的理解。
安藤教授表示：“为何人上了年纪就容易患阿尔茨海默病？病理现象是生理状态的反向体现，疾病机制的研究，同时也是在阐明日常机体功能是如何维持的。在我的研究室，我们每天都在开展研究，目标就是从分子、细胞层面解读大脑衰老的本质。”
原文：《科学新闻》
翻译：JST客观日本编辑部
【论文信息】
期刊：FEBS OpenBio
论文：MARK4 enhances stress granule formation under oxidative stress and increases tau accumulation
DOI：doi.org/10.1002/2211-5463.70338
