广岛大学原爆放射线医科学研究所的久米广大副教授、川上秀史名誉教授，国立医院机构吴医疗中心神经内科的仓重毅志主任医师，山口大学研究生院医学系研究科的板桥岳志副教授、宫本达雄教授，爱知医科大学加龄医科学研究所的赤木明生讲师、安藤孝志研究员、岩崎靖教授等人的研究团队，成功鉴定出BIN1基因内含子中的AGG重复扩增突变是多系统萎缩症（MSA）的新致病因素。研究还发现，在患者脑组织中，BIN1蛋白与α-突触核蛋白一同蓄积于病灶内，二者通过膜状结构紧密关联。上述结果表明，BIN1可能是MSA发病机制中的关键因素，将来有望成为诊断生物标志物和治疗靶点。相关研究成果已发表于期刊《Brain》。川上名誉教授表示：“多系统萎缩症几乎均为散发性，此前仅发现少数易感基因；此次得益于家族性患者的配合，才有了这一发现。今后我们希望推进动物模型和细胞模型的验证，并阐明详细机制。”
图1 出席记者会的人员（左起）：广岛大学原爆放射线医科学研究所的川上秀史名誉教授、久米广大副教授，国立医院机构吴医疗中心神经内科的仓重毅志主任医师，山口大学研究生院医学系研究科的板桥岳志副教授（供图：科学新闻社）
图2 BIN1基因AGG重复长度比较（供图：广岛大学）
MSA是一种神经退行性疾病，会引起直立性低血压、排尿障碍等自主神经功能障碍，手脚活动不灵活、行走时摇晃不稳等小脑性共济失调，以及手脚震颤、动作迟缓等帕金森症状。其患病率约为每10万人中3～5人，与肌萎缩侧索硬化（ALS）大体相当，日本全国约有1万名患者。该病多在50多岁发病，约5年后需依赖轮椅，发病8年后卧床不起，多数在数年内死亡。歌手西城秀树也曾罹患此病。
在症状与MSA十分相似的帕金森病中，神经细胞内蓄积着由α-突触核蛋白构成的团块——路易小体；而在MSA中，少突胶质细胞内会蓄积以α-突触核蛋白为主要成分的胶质细胞胞质内包涵体（GCI）。由于MSA的家族性病例极为罕见，与其他神经变性疾病相比，其遗传学原因的阐明较为滞后。
研究团队聚焦于一个兄弟同患MSA的家族，使用长读长测序仪对全基因组进行解析。结果发现，在BIN1基因的第1内含子中，AGG这一由3个碱基构成的序列出现了重复次数多达200～800次的异常扩增。
随后，研究团队使用该家系以外的样本，对经病理确诊的患者大脑进行调查，结果显示，在病理确诊的MSA患者大脑（67例）中，重复扩增（80次以上）的检出率为13.4%（9例），在健康者大脑（65例）中则为0%（0例），其多见于MSA患者；另一方面，在依据临床诊断的MSA患者血液（224例）中，检出率为4.5%，在健康者血液（574例）中为2.4%，结果显示MSA患者检出率略高。
在另一组MSA患者中，一名受检患者的重复扩增（91次）仅在小脑中被检出，其他部位及血液中均未检出。也就是说，这一改变并非自受精卵时期起就存在于全身，而是后天在脑部的部分细胞中发生的改变（体细胞突变）。
研究发现，在存在重复扩增的MSA患者小脑中，BIN1蛋白阳性的GCI数量约为无重复扩增者的5倍。此外，无论有无重复扩增，MSA患者脑内呈聚集状态的BIN1蛋白均有所增加。而帕金森病等疾病中所见的路易小体并不含BIN1蛋白，因此可以认为，这一现象是MSA的特征性表现。用电子显微镜详细观察发现，BIN1蛋白通过“膜样结构”黏附在α-突触核蛋白纤维上。BIN1原本就是一种具有使细胞膜柔软弯曲功能的蛋白质，研究团队认为，这种“调控细胞膜形态的功能”若发生障碍，或许会直接导致GCI这一团块的形成。
MSA是一种难以临床诊断的疾病，但BIN1的AGG重复扩增突变及其聚集，有望成为鉴别MSA的新型生物标志物。仓重主任医师表示：“如果采用脑脊液检查，将来或许就能做出诊断。”
防止BIN1聚集，或抑制重复扩增所致的RNA异常，有望为根本性治疗提供新途径。
或因后天性改变而发病？
久米副教授表示：“近来，借助已用作治疗药物的核酸药物‘反义寡核苷酸（ASO）’，有望抑制RNA异常。今后，我们希望推进模型验证。同时，希望通过阐明重复扩增究竟是如何引起BIN1聚集和α-突触核蛋白蓄积，来推动疾病的根治。此外我认为，脑内后天发生的基因变化会引发神经退行性疾病这一观点，也有望应用于MSA以外的散发性神经疑难病的研究。”
原文：《科学新闻》
翻译：JST客观日本编辑部
【论文信息】
期刊：Brain
论文：AGG Repeat Expansion and Aggregation of BIN1 in Multiple System Atrophy
DOI：doi.org/10.1093/brain/awag194
