遗传病是由某个基因异常而发病的疾病，但在同一谱系（例如兄弟姐妹）中，其严重程度却存在很大差异。日本大阪大学研究生院医学系研究科博士生崔聪、辻川元一教授（医药基础研究所招聘项目负责人）等人组成的研究团队，与广岛大学研究生院综合生命科学研究科的大森义裕教授共同开展研究，针对遗传性难治性疾病视网膜色素变性，证实除基因突变（致病基因）之外，还存在两种调节症状严重程度的因子。相关成果已发表在期刊《Advanced Science》上。
图1 除致病基因外，还存在其他改变症状的遗传因子（供图：大阪大学研究生院医学系研究科保健学专业 辻川元一教授）
研究团队历时12年，采用模拟人类视网膜色素变性的斑马鱼模型，对其谱系进行了研究。结果发现，部分谱系虽携带相同基因突变，但病症却极其轻微。这是因为在致病基因突变附近（cis）存在的三个碱基差异，导致了轻微症状谱系的产生。
进一步将这一症状轻微的谱系与野生型正常鱼多次杂交后，发现有一部分谱系的后代中有一半再次出现重症化。而这些重症化鱼的后代仍有一半表现为重症，另一半维持轻症。这一现象有力证明，在远离致病基因的位置（trans）也存在遗传因子。
在由单个基因突变导致的遗传病发病中，同时鉴定出可改变病情严重程度的cis因子和trans因子，这在全球尚属首次。
此前，学界虽在理论上认可存在影响遗传病严重程度的遗传因子（修饰因子），但除个别特殊案例外，始终缺乏实证。此次，通过阐明这两种修饰因子，为预测和控制包括遗传病在内的疾病严重程度奠定了基础。今后有望发掘更多影响遗传病症状、病情严重程度及预后的遗传因子，并将相关研究成果应用于疾病治疗。
辻川教授表示：“本研究通过对具有单个基因异常的模型鱼进行长达12年的详细观察，证实了此前未知的遗传修饰因子的存在。该研究也让我们再次认识到长期坚持与严谨观察的重要意义”。
原文：《科学新闻》
翻译：JST客观日本编辑部
【论文信息】
期刊：Advanced Science
论文：Cis‐ and Trans‐Regulatory Factors Independently Shape Phenotypic Heterogeneity of Retinitis Pigmentosa
DOI：doi.org/10.1002/advs.202520828
