日本公益财团法人川崎市产业振兴财团纳米医疗创新中心（iCONM）客座研究员宫田完二郎（东京大学研究生院工学系研究科教授）的研究团队成功开发出了与脂质纳米粒子等现有纳米药物完全不同的动态纳米机器，通过向前哨淋巴结递送反义核酸，抑制了乳腺癌的复发和转移。研究团队计划在5年内启动临床试验。相关研究成果已发表在《JACS》上。
图1 动态纳米机器实现前哨淋巴结核酸药物递送与癌症免疫疗法（供图：东京大学宫田研究室）
前哨淋巴结（SLN）是乳腺癌转移时的第一道关卡，在阻止癌症进展方面发挥着重要作用。然而，在具有转移能力的进展期癌症中，SLN内癌细胞等分泌的蛋白质TGF-β1，会使原本应攻击癌细胞的细胞毒性CD8阳性T细胞失活。
研究团队旨在通过重新激活该细胞毒性CD8阳性T细胞，来抑制乳腺癌的复发和转移。研究人员设计了降低TGF-β1表达水平的反义核酸（ASO），并开发出将其递送至SLN的纳米机器。
一般来说，包括淋巴结在内的生物组织具有精细的网状结构，因此需要制备能够通过该结构尺寸的药物或药物递送系统，相比血管系统，淋巴系统药物递送难度更高。例如，新型冠状病毒疫苗中使用的脂质纳米粒子尺寸为100纳米，其尺寸对于向淋巴结递送药物可能过大。
针对该课题，研究团队通过制备10纳米级弱结合包载ASO的动态纳米机器，不仅高效实现SLN的ASO递送，并使ASO在靶向免疫细胞内发挥作用。
这种纳米机器通过精准调控嵌段共聚物的“带正电氨基酸序列”与“生物相容性聚合物聚乙二醇（PEG）的链长（或分子量）”来实现。研究发现，与10个带正电的赖氨酸连续排列的氨基酸相比，中间插入不带电荷的甘氨酸、具有10个甘氨酸-赖氨酸重复结构的氨基酸，能够弱结合包载带负电的ASO，并在靶细胞内适当释放ASO。此外，通过将PEG分子量调整至1万左右，能够增加SLN内的ASO分布量与分布范围，同时减少向其他正常组织的ASO分布。
实验结果表明，在小鼠模型中，经过优化的纳米机器能够减少SLN内的TGF-β1量，重新激活SLN内已耗竭的CD8阳性T细胞，显著抑制乳腺癌切除手术后的癌症复发和肺转移。
这些发现为进展期乳腺癌提供了简单且安全的核酸药物治疗的分子设计指南。研究团队希望在不久的将来构建出能够抑制三阴性乳腺癌（TNBC）等现有治疗方法效果不佳的难治性乳腺癌的转移和复发，并实现根治性疗法。
原文：《科学新闻》
翻译：JST客观日本编辑部
【论文信息】
期刊：Journal of the American Chemical Society
论文：Structurally Dynamic Polyplexes Enhance Sentinel Lymph Node Delivery of Antisense Oligonucleotides to Inhibit Breast Cancer Recurrence and Metastasis
DOI：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.5c04234
