北海道大学研究生院兽医学研究院的前川直也特任助教、今内觉教授，大阪公立大学研究生院工学研究科的中西猛副教授、立花太郎教授，日本东北大学研究生院医学系研究科的加藤幸成教授的研究团队发表研究成果称，开发出了犬类的抗免疫检查点分子（CTLA-4）的抗体药物，并确认其对进展期犬类恶性肿瘤具有抗肿瘤效果。实验对象的12只犬均为接受过PD-L1抗体单独治疗仍出现肿瘤生长的病例。虽观察到部分不良反应，但均在治疗药物的可接受范围内。研究还显示，抗CTLA-4抗体联合治疗对产生PD-L1抗体耐药的犬类也展示了有效的可能性。相关研究成果已发表在国际学术期刊《Frontiers in Immunology》的5月20日刊上。
图1 抗CTLA-4抗体与抗PD-L1抗体联合治疗的肿瘤缩小效果（供图：北海道大学）
针对口腔内恶性黑色素瘤，实施抗PD-L1抗体治疗后肿瘤仍在生长（联合治疗前）。抗CTLA-4抗体与抗PD-L1抗体联合治疗后，第10周时病变1形成坏死灶（白色区域），病变2消失（部分有效）。
随着近年来兽医医疗技术的进步，宠物呈现长寿化趋势，但伴随而来的是老龄化癌症（恶性肿瘤）发病率上升。肿瘤约占犬类死亡原因的三成。
犬类癌症通常采用外科切除、放疗、化疗（抗癌剂治疗）的治疗方法，但多数病例无法根治。人类医学领域除了上述疗法外，还有采用免疫检查点抑制剂的免疫疗法。
此前研究团队已在世界上首次开发出针对犬类癌症的抗PD－L1免疫疗法，并通过北海道大学动物医疗中心等的临床试验证实了其有效性。然而该疗法虽然对进展期恶性肿瘤有效，但仅部分犬出现肿瘤缩小，需进一步探索联合疗法等改进方案。
癌细胞通常会被免疫系统攻击，但部分会获得免疫逃逸（抑制）机制。当癌细胞与被称为PD-L1的蛋白质结合后，免疫细胞会停止攻击癌细胞。而阻断这种结合可激活抗肿瘤免疫（免疫疗法）。由于PD-1、PD-L1等在免疫应答调节中起重要作用而被称为免疫检查点分子，以其为靶点的药物则被称为免疫检查点抑制剂。
因此，此次研究团队新制备了与犬CTLA－4结合并抑制免疫抑制作用的抗CTLA－4抗体，并在犬免疫细胞培养体系中验证了其效果。
结果显示，抗CTLA-4抗体单独使用即可促进细胞因子产生，表现出免疫激活效果。并且与抗PD-L1抗体联合用药时，显示出比单独抗体更高的免疫激活效果。
在实际犬类治疗中，12只接受联合治疗的犬有4只（33%）出现治疗相关不良反应，其中3只（25%）为3级（严重）不良反应，但与人类报告相似，这些副作用被认为属于治疗药物的可接受范围内。
在评估治疗效果的6只犬中，5只肿瘤继续进展，1只出现肿瘤缩小，判定为部分生效。
人类医药开发也纳入考量
今内教授表示：“我们团队此前已报道过免疫检查点抑制剂能使犬类肿瘤退化，但和人类一样仅对部分个体有效。目前我们正在开展多种提升疗效的研究，此次确认了联合使用CTLA－4抗体的有效性。动物自然发生的肿瘤和传染病与人类疾病存在诸多相似点，可作为人类疾病治疗模型开展各类临床研究。北海道大学研究生院兽医学研究院今后将继续开展面向人类药物开发的转化研究。”
原文：《科学新闻》
翻译：JST客观日本编辑部
【论文信息】
期刊：Frontiers in Immunology
论文：Development of caninized anti-CTLA-4 antibody as salvage combination therapy for anti-PD-L1 refractory tumors in dogs
DOI：doi.org/10.3389/fimmu.2025.1570717
