东京科学大学研究生院医齿学综合研究科分子肿瘤医学领域的田中真二教授、岛田周助教，以及谷合智彦联合研究员（东京慈惠会医科大学综合医科学研究中心基因治疗研究部）等人的研究团队发表研究成果称，通过对约700例病例进行单细胞分析，成功将肝癌划分为不同亚型，并确认血管生成抑制剂与免疫检查点抑制剂的联合疗法对恶性程度较高的MTM/VECT型肝癌有效。研究团队在小鼠实验中也证实了联合疗法的有效性。该成果有望为肝癌治疗开辟新路径。相关成果已发表在美国肝脏学会期刊《Hepatology》的2月26日刊上。
图1.基于肝癌亚型分析的治疗策略（供图：东京科学大学）
肝癌通常由多种慢性肝病发展而来。复发率高，预后依然较差且个体差异显著，因此普遍认为需要发展个体化医疗，以实现更有效的治疗。
肝癌可分为TP53癌症抑制基因（p53突变）突变较多的“增殖型”与“非增殖型”。具有癌细胞呈10层以上重叠的粗梁型优势结构（MTM）或肿瘤块被血管内皮细胞包裹的结构（VECT）、浸润性和转移性高的恶性肝癌（MTM/VECT肝癌）占30%。然而，其分子机制此前一直未被阐明。
此次，研究团队为精确界定肝癌亚型，对公开数据库中记录的691例肝癌样本进行了全肿瘤细胞分析（批量分析）、并仅针对肝癌细胞进行了单细胞分析（228564个细胞），同时利用超级计算机进行了整合分析。
通过批量分析，研究团队将肝癌分为此前报道的MS1型（高恶性度）、MS2型（CTNNB1突变）、MS3型（代谢异常）三种类型。通过基因通路分析，明确了p53/MYC异常在MS1型肝癌中起核心作用。
通过对约23万个细胞进行单细胞分析表明，肝癌细胞可分为簇1（细胞分裂亢进）、簇2（Wnt/β-catenin信号激活）、簇3（糖酵解亢进）、簇4和簇5（脂质合成亢进）这5个主要簇群。进一步通过拟批量分析发现，MS1型由簇1与簇3、4、5组合构成，且确认到T细胞浸润减少的现象。
对临床样本中具有p53/MYC异常的MS1亚型肝癌进行分析后发现，MTM/VECT肝癌较多且T细胞较少，并证实该亚型可通过CT成像进行预测。
研究团队构建了导入p53缺失和MYC表达的高恶性度小鼠肝癌细胞模型，并将该细胞皮下移植到小鼠体内，再现了MTM/VECT肝癌和T细胞浸润减少的特征。移植初期存在T细胞，但皮下移植3～4周后形成MTM/VECT结构，T细胞减少。实验证实，MTM/VECT结构形成后，免疫检查点抑制剂无效。
因此，研究团队将该细胞株移植到正常免疫小鼠体内，并联合使用血管生成抑制剂（仑伐替尼）和免疫检查点抑制剂（抗PD-1抗体）后，观察到肿瘤显著缩小的效果。血管生成抑制剂可消除MTM/VECT结构，同时确认到肿瘤内T淋巴细胞浸润增加。研究人员认为，MTM/VECT结构可能像屏障一样阻碍免疫细胞。
研究表明，在明确亚型的基础上使用更强效的血管生成抑制剂，或可进一步提高治疗效果。
田中教授表示：“今后，我们将分析现有的临床试验数据，评估对不同亚型的效果。同时，尽管此次研究聚焦于MS1，但今后还将继续解析其他亚型，推动开发更合适的治疗方法。”
原文：《科学新闻》
翻译：JST客观日本编辑部
【论文信息】
期刊：Hepatology
论文：Integrative transcriptome profiling elucidates molecular and immunovascular characteristics of macrotrabecular hepatocellular carcinoma
DOI：10.1097/HEP.0000000000001284
