国立研究开发法人日本医疗研究开发机构（AMED）正在实施一项启动与2024年，为期5年的“智能生物制药研究支援事业”项目。为推动日本自主研发出创新型生物药品，该项目以“升级至临床试验”为目标。目前共有19个下属项目正在推进，我们将分多期介绍这些具备开发潜力的“生物药品原石”。
图1 广岛大学研究生院医系科学研究科冈田贤教授（供图：广岛大学）
图2 新型高功能剪接调控核酸（SSO）的实用化（供图：广岛大学）
近年来，调节基因功能的剪接调控核酸（splice-switching oligonucleotide, SSO）已实现实用化，对既往难以治疗的疾病也逐步展现出划时代的治疗效果。我们在既往研究中，通过结合肝实质细胞高效递送技术（GalNAc修饰）与具备对互补RNA高结合能力及优异体内稳定性的化学修饰核酸技术（ENA），开发出了可在肝脏中实现强效且持续剪接调控的新型高功能SSO。本智能生物制药研究支援事业中，我们将该技术应用于携有日本高发突变的糖原累积病Ia型（glycogens torage disease type Ia, GSDIa）。
GSDIa是一种先天性代谢异常疾病，因编码肝脏中负责将糖原转化为葡萄糖的酶——葡萄糖-6-磷酸酶（G6Pase）的G6PC基因存在功能缺陷，进而引发糖原在肝脏蓄积所致的肝肿大，以及血糖降低所致的低血糖。肝肿大在幼年期即可出现，未来有可能进展为肝癌，因此需要从早期开展适当管理，但目前尚无有效治疗方法。此外，低血糖在婴幼儿期尤其易发展为重症，存在诱发中枢神经障碍的风险，因此以频繁摄入高碳水化合物饮食为核心的严格饮食疗法成为标准治疗方案。然而，该疗法不仅给患者及其家属带来沉重的身心负担，即便在严格管控下也难以完全避免低血糖发作。此外，由低血糖引发的继发性代谢异常及肝脏病变多数并未得到充分改善，目前亟待开发根本性治疗方法。
GSDIa为常染色体隐性遗传，在日本患病率约为1/10万，属于罕见代谢性疾病，已被列为指定疑难病。该病存在种族特异性高发突变，东亚地区以G6PC基因c.648G>T突变最为多见（患者等位基因频率：日本人群91%、韩国人群75%、中国人群54%）。该突变可引发剪接异常，进而造成G6Pase活性消失。我们认为通过新型高功能SSO矫正该剪接异常，有望实现对GSDIa的根本性治疗，因此开展本研究。
截至目前，我们通过使用自主建立的GSDIa模型小鼠（c.648G>T突变敲入小鼠）开展研究，已发现了一种展现出显著治疗效果，且在最长3个月的给药期内未观察到重大安全性隐患的潜力SSO（Ito K, etal. J Clin Invest., 2023）。本项目旨在将该SSO创制为针对GSDIa的划时代新药，完成针对儿科患者的Ⅰ/Ⅱ期重复给药试验所需的非临床试验，并过渡至临床试验阶段。以成人患者为对象的Ⅰ/Ⅱ期单次给药试验所需的非临床试验已完成，今后将推进试验药物的制造、幼龄小鼠试验、生殖毒性试验、长期毒性试验以及临床试验方案的制定。通过本项目，我们将在验证该技术临床有效性与安全性的同时，推动向企业的技术输出，致力于实现针对目前尚无根本疗法的GSDIa的革新性治疗药物的实用化。
原文：《科学新闻》
翻译：JST客观日本编辑部
