国立研究开发法人日本医疗研究开发机构（AMED）正在实施一项启动与2024年，为期5年的“智能生物制药研究支援事业”项目。为推动日本自主研发出创新型生物药品，该项目以“升级至临床试验”为目标。目前共有19个下属项目正在推进，我们将分多期介绍这些具备开发潜力的“生物药品原石”。
图1 日本东北大学研究生院医学系研究科加藤幸成教授（供图：东北大学）
近年来，抗体药物在生物药品销售额中的占比攀升至极高水平。除常规的免疫球蛋白G（IgG）外，双特异性抗体（BsAb）、小分子化抗体（scFv及纳米抗体）等各类结构形式的抗体相继被开发成功，抗体在抗体药物偶联物（ADC）、T细胞诱导疗法（TCE）、嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法等各种使用抗体的模态中的应用日益活跃。尤其是BsAb与ADC组合（BsAb-ADC）的临床应用愈发盛行，海外癌症相关学术会议中，BsAb-ADC临床试验的讲题随处可见。但目前对于何种靶点分子组合更优、何种特性的抗体更好等问题尚未得到明确答案。此外，针对实体瘤的CAR-T疗法，尽管众多制药企业及学术界研究人员均在攻关，但全球范围内至今尚无一款产品上市。综上不难看出，该领域仍存在诸多亟需解决的问题。日本东北大学并未聚焦竞争日趋激烈的模态开发，而是专注深耕于最基础的单克隆抗体研发。在生物药品研发领域，单克隆抗体开发或许是最低调朴实的工作，但每日都能体会到抗体制备的博大精深。
图1 流式细胞仪（供图：东北大学）
迄今为止，东北大学始终聚焦于癌细胞特异性抗体（CasMabR）的研发。无论抗体应用于何种模态，对正常组织的毒性始终令人担忧，但仅在癌细胞中高表达的分子十分有限，理想的靶点分子已经枯竭。由此我们认为，即便相关分子在正常细胞中也高表达，只要能制备出无副作用的抗体药物，难治性癌症治疗方法的开发就能一举取得进展。基于这一思路，在AMED既往项目——“创新性生物药品创制基础技术开发事业”及“尖端生物新药创制基础技术开发事业”实施的10年间，我们为解决这一问题开展了创新性技术研发，累计向企业输出了56项抗体种子。“智能生物制药研究支援事业”启动至今尚未满2年，我们已将2种针对膜蛋白的CasMab输出给了企业。
图2 CO₂培养箱（供图：东北大学）
即便尝试检测正常细胞与癌细胞中表达的蛋白差异，也几乎无法发现二者在氨基酸突变或糖链结构上的区别，但我们已能够通过自主开发的方法，获得可特异性识别癌细胞中可见的细微结构变化的CasMab。针对乳腺癌、胃癌中高表达的HER2的CasMab已完成了向企业的技术输出，相应CAR-T疗法已于2024年1月在美国启动临床试验，截至目前完全没有收到毒性相关报告。未来，东北大学仍将以快速、高精度制备针对难治性癌症的CasMab为目标，持续推进研发工作。如前所述，抗体制备是一项非常低调朴实的工作，但研究室配备了大量检测设备（流式细胞仪：目前14台），正进行高通量抗体制备；同时使用大量培养设备（CO2培养箱：目前32台），实施大规模的抗体生产。我们将通过这样低调朴实的工作，持续向制药企业进行输出。
我们认为，学术界专注于开发独具原创性的药物种子，成果移交制药企业后，由制药企业主导负责临床试验，这才是正确的职责分工。从学术界到企业的种子输出固然是重要课题，但绝非最终目标。将药物种子推进至临床试验阶段、送到患者身边，拯救没有治疗方法、饱受病痛煎熬的患者才是重要的。未来我们也将接连不断地开发CasMab，为攻克难治性癌症砥砺前行。
原文：《科学新闻》
翻译：JST客观日本编辑部
