目前，全球存在数千种罕见疾病，其中约80%是由特定蛋白质的基因发生先天性缺失或突变引发的遗传性疾病。针对这类疾病，从体外补充所缺失蛋白质的“蛋白质补充疗法”作为有效的治疗方法得到普及，其全球市场规模已超过1万亿日元，预计未来还将进一步增长。
图1日本东北大学研究生院工学研究科梅津光央教授（供图：东北大学）
然而，传统的蛋白质补充疗法存在巨大壁垒。一是给药后的蛋白质在体内未必能够充分具有活性及稳定性；二是为获得治疗效果，需要大剂量、频繁给药，这会给患者带来身体与经济上的负担，还会增加副作用的风险。日本东北大学的初创企业Revolka与我们的研究团队共同推进的本项目，是一项旨在通过“进化分子工程学”、“AI”与“mRNA（信使RNA）药物”相互融合，打破上述壁垒的雄心勃勃的尝试。
图2 攻克蛋白质补充疗法与mRNA治疗法难题的新型疗法的构建（供图：东北大学）
本研究的最大特点在于，并非“原样”补充缺失的蛋白质，而是将其作为拥有超越天然序列功能的“Gain of Function（GOF：功能获得型）”蛋白质进行递送。自然界中存在的野生型蛋白质并不一定已被优化为适用于治疗药物的形态。例如，在血友病B的治疗中，现已发现相较野生型凝血活性高出8倍的突变体，且已证实利用该突变体可实现治疗效果的飞跃性提升。若能像这样人为改造蛋白质的氨基酸序列，使其活性及稳定性实现飞跃式提升，便可同时实现给药剂量的降低与用药安全性的提升。这正是我们所追求的“新一代生物药物”的形态。
要从海量的氨基酸组合中筛选出具备目标功能的突变体，是一项难度极高的工作。在此环节发挥核心作用的，是东北大学开发的“AIProtein®”技术。该技术融合了可在试管内模拟进化过程的“进化分子工程学”，与先进的“机器学习（AI）”技术。AI可从实验获得的少量数据中，学习蛋白质结构与功能的关联，预测下一步待验证的最优序列。通过运用该技术，我们得以在短时间内精准设计出传统方法无法实现的、“可同时优化多项功能及物理性质（活性、稳定性等）的蛋白质”。
作为将设计完成的高性能GOF酶递送至患者体内的手段，本项目重点关注的是“mRNA”。mRNA技术因新型冠状病毒疫苗一举成名受到广泛关注，而将其应用于治疗药物亦有巨大优势。传统的重组蛋白质制剂，需在巨大的生物反应器中让细胞生产蛋白质，再经过复杂的纯化工序完成制造；而mRNA治疗药物，是通过给药作为蛋白质设计蓝图的mRNA，将患者自身的细胞作为“制造工厂”加以利用。
这不仅可补充仅在细胞内发挥功能的酶，还有望控制制造成本、缩短研发周期。可以说，这是将AI设计的“最强设计蓝图”以mRNA的形式递送进入体内，直接在体内生产高性能治疗药物的机制。本项目通过将该mRNA递送技术与GOF酶相结合，旨在实现传统治疗法难以达成的、在细胞内环境中高效发挥治疗效果。
“设计超越自然的蛋白质，以mRNA形式完成递送”。凭借这一革新性的技术路径，我们将提出一种全新的治疗模态，可实现传统蛋白质补充疗法无法取得的效果：“在细胞内发挥治疗效果”“规避蛋白质药物复杂的制剂开发环节”“实现药效长效持续，并解决免疫刺激问题”。
原文：《科学新闻》
翻译：JST客观日本编辑部
