国立研究开发法人日本医疗研究开发机构（AMED）正在实施一项启动与2024年，为期5年的“智能生物制药研究支援事业”项目。为推动日本自主研发出创新型生物药品，该项目以“升级至临床试验”为目标。目前共有19个下属项目正在推进，我们将分多期介绍这些具备开发潜力的“生物药品原石”。
图1 东京大学研究生院药学系研究科的金井求教授（供图：东京大学）
我们基于被誉为自然界最强的链霉亲和素与生物素的亲和性，开发出了兼具低免疫原性与抗体内生物素干扰特性的药物递送系统——Cupid-Psyche系统。Cupid-Psyche系统由链霉亲和素修饰蛋白Cupid与生物素修饰低分子Psyche构成，仅需将二者简单混合即可生成Cupid-Psyche以1:2比例结合的、完全均质的复合制剂。构建该平台时，首先通过蛋白质工程技术改造存在于链霉亲和素的生物素结合口袋中的特定氨基酸残基，使其与生物素的结合强度降至检测限以下（Cupid）。由此构建出不受生物体内以辅酶存在的生物素（维生素B7）影响的系统。
图2：AMDC概念示意图（以抗HER2-Cupid与Duo-Psyche为模型展示）（供图：东京大学）
其次，通过有机合成化学方法改造生物素结构使其与修饰蛋白的结合口袋结合，并进一步将其二聚化以实现二价结合，从而获得强效结合能力（Psyche）。如果将融合抗癌原抗体的Cupid与结合抗癌药物的Psyche复合，便可实现抗癌药物对癌细胞的选择性递送。Cupid-Psyche系统作为一个强大平台，可将同位素、光敏剂等各类有效载荷输送至不同癌细胞靶点，已被证实能为多样化抗癌策略提供有效基础。
“智能生物制药研究支援事业”中采用的有效载荷多卡霉素（Duo）是一种具有极强抗肿瘤活性的天然来源的抗生素，在皮摩尔级别的极低浓度下即可显示细胞毒性。Duo通过结合DNA双螺旋的小沟，并使DNA烷基化阻断复制与转录，最终诱导细胞死亡。因其强烈的细胞杀伤能力，若直接作为常规抗癌药物使用，将对正常细胞产生过度毒性并引发严重副作用。另一方面，若采用仅向靶向癌细胞递送Duo的药物递送系统，则有望作为癌症治疗药物发挥卓越疗效。
基于上述背景，我们正致力于利用具有针对HER2（伴随复发转移的实体进展期癌症关键抗原）的重链抗体（VHH）人工抗体模拟物VHH-Cupid，与仅需极少量分子即可杀伤癌细胞的Duo结合而成的Duo-Psyche，开发Duo结合的抗HER2抗体模拟物复合制剂，即Duo-HER2（上图）。现有成果表明，Duo-Psyche的大规模稳定供应已成为可能。小鼠实验证实，Duo-HER2可在不产生副作用的情况下根治癌症，且展现出相较现有药物的显著优势。今后，研究团队将进一步加速研究，致力于向人类临床阶段的推进，力求尽快为饱受病痛折磨的患者及其家属提供优秀的抗癌药物。
原文：《科学新闻》
翻译：JST客观日本编辑部
