安井隆雄
东京科学大学 生命理工学院 教授
Craif株式会社 技术顾问/共同创始人
小野濑隆一
Craif株式会社 代表董事（CEO）
细胞释放的颗粒状物质“外泌体”，已逐步被发现拥有细胞间信息传递等多种功能。东京科学大学生命理工学院教授安井隆雄开发出了一项可捕获尿液中的外泌体并分析其中特定微RNA来检测癌症风险的技术。他与小野濑隆一代表董事（CEO）共同创立了初创企业Craif，实现了该技术的产业化。该公司开发销售的“miSignal”不仅被医疗机构、普通企业和药店所采用，面向个人的线上销售也在推进之中，有望为健康社会的实现作出贡献。
解读来自细胞的“信件”
搞清外泌体与癌转移的关系
细胞分泌的直径约40～200纳米（1纳米为10亿分之1米）的颗粒状物质“外泌体”，过去一直被认为是“细胞用脂质膜包裹废弃物后排出的物质”。然而近年的研究逐步发现：外泌体表面的膜蛋白决定细胞摄取的选择性，其内部存在微RNA等核酸，传递着细胞间、个体间乃至整个生命系统的信息。
“若将外泌体的脂质膜比作‘信封’，那么其中的微RNA就是‘信件’。”东京科学大学的安井隆雄教授解释道。微RNA曾因仅含22～25个碱基、且不合成蛋白质，长期被视作无功效物质。然而，2024年诺贝尔生理学或医学奖得主维克多・安布罗斯博士与加里・鲁夫昆博士发现，微RNA通过调节信使RNA合成的蛋白质表达，在生物生长过程中发挥着非常重要的作用（图1）。截至目前，在人类体内已发现超过2000种微RNA，各类信息正日复一日地在细胞间传递。
图1 DNA遗传信息转录为信使RNA并合成蛋白质的一系列流程被称为“中心法则”。微RNA不直接合成蛋白质，而是通过调节合成，在生物生长过程中发挥重要作用。
微RNA还与癌症的发生、进展及转移的机制密切相关。癌细胞释放的外泌体中的独特的微RNA会抵达体内的其他组织，在癌细胞转移之前改变转移目的地的环境。
注意到微RNA的这些特性，安井开发成功了从尿液中高效捕获外泌体并提取微RNA的技术，接着又与小野濑共同创建了Craif公司。该公司提供的“通过尿液高精度检测癌症风险”的服务，目前已被超过1500家医疗机构及企业导入，并在日本全国的药店及线上平台销售。
以采尿代替采血
高效分离外泌体是难题所在
安井自学生时代就对“使用纳米结构体的新分析化学”及“生物分子的控制技术”感兴趣，从研究生院毕业后，他长期从事利用圣诞树状纳米器件开展的DNA分析。推进研究期间，他关注到当时供职于日本国立癌症研究中心（现东京医科大学医学综合研究所）的落谷孝广特任教授的研究，并考虑如果能通过纳米器件捕获并分析外泌体中的微RNA，或许就能实现癌症的早期发现。
谈及外泌体的采集，安井表示最初本打算用血液。“协助实验的学生对血液实验有抵触，于是尝试用尿液做实验，结果获得了超出预期的良好数据。”后续虽也分析过血液中的外泌体，但尿液的分析结果更优。更关键的是，与血液检测相比，尿液检测的一大优势在于可简便完成。
然而，此时的难题是“如何高效分离外泌体”。尿液中的外泌体含量比血液中的含量还少。外泌体在密度、尺寸及表面电荷等方面具有特征，传统上是利用离心力分离，或利用凝聚作用分离，但“捕获效率仅约30%”成了技术难题。
开发高捕获效率的纳米线
相识两月即共同创业
安井着眼于外泌体的特征之一——表面电荷，思考使用氧化物纳米线从尿液中分离外泌体。在接近体液的pH值7的条件下，他尝试将纳米线表面的氧化物材料改成氧化硅、氧化钛、氧化锌，以实现表面电荷由负转正，结果发现，表面带正电荷的氧化锌纳米线捕获效率最佳。
此外，他还利用“在氧化锌纳米线晶体生长时添加氨水其形态会改变”的特性，确定了可高效捕获外泌体的纳米线形态。并将这样制备的氧化锌纳米线与微流道结合，开发了能全面捕获外泌体的纳米器件（图2），实现了99%的外泌体捕获效率。
图2 安井开发的外泌体捕获器件。将尿液导入器件后，纳米线会捕获外泌体并提取微RNA。通过对提取的微RNA进行检测基因表达水平及突变的“微阵列分析”，即可检测癌症。
该器件的开发是在日本国立研究开发法人科学技术振兴机构（JST）“先驱”项目的支持下实施的，并于2017年12月发表了相关论文。据称，2018年1月便收到了来自JST创业支援部门及风险投资公司ANRI的创业邀约。安井虽以“自己无法担任CEO”为由拒绝，但3月时，他被引荐给一位有意担任初创公司CEO的人才——此人便是小野濑。意气相投的安井与小野濑于2018年5月共同创建了Craif公司。从初次会面到创业仅用时不足两个月，速度堪称罕见。
成立4年后启动检测试剂盒的销售
实现微RNA的AI分析
据悉，在与安井相识之前，小野濑思考自己创业应聚焦什么方向时，认定“癌症”是能为人类作贡献、对社会产生影响的主题。祖父母因癌症去世的经历，更坚定了他推进这项事业的决心。“通过风险投资公司ANRI的介绍与安井会面时，我直观感受到了这项技术能改变社会。筹建公司时，时间过得飞快。”除ANRI外，JST的“出资型新事业创造支援计划（SUCCESS）”也参与了出资。小野濑回顾道：“JST的出资让我们吃下了一颗定心丸。”
图3 正在销售的“miSignal SCAN”。盒内附带回寄盒，只需在家采集尿液并寄送样本即可完成检测。
创业过程充满艰辛。小野濑坦言：“将研究室中成功的技术转化为能够面向大众提供的服务，就好比从好吃的餐厅学到了秘制菜谱，但在自家厨房难以再现一样。”要建立一套机制，让非研究人员能够再现“熟练研究者的操作诀窍”这类难以用语言描述的作业技巧的过程，耗费了大量精力。
克服重重困难后，在公司成立约4年后的2022年2月，检测癌症风险、助力早期发现癌症的检测试剂盒“miSignal”系列产品开始供货。目前，“miSignal”系列共有4个品类，其中“miSignal SCAN”（图3）是全球首项通过利用人工智能（AI）的机器学习分析尿液中微RNA的技术（图4）。该产品可检测包括被认为难以早期发现的胰腺癌、卵巢癌在内的最多10种癌症风险（图5）。
图4“miSignal SCAN”的检测流程。为实现稳定检测，目前将检测划分为4大阶段实施。
图5综合结果表。该表汇总了所有检测部位的结果，通过颜色区分与图标，可直观掌握当前风险及行动建议；结果表还会以图表及数值形式，解读各类癌症相关的微RNA检测结果。
构建人人尽享天年的社会
以医疗保障人生的机会平等
Craif公司未来的业务之一，是增加可检测的癌症种类，如宫颈癌、子宫内膜癌和肝癌等。小野濑表示，除癌症外，公司还希望将业务拓展至认知症及糖尿病的风险判定。通过在马桶中安装“miSignal”，有朝一日或许将实现可判定健康风险的“智能马桶”。此外，海外拓展的准备工作也在推进中。美国已构建起生物科技创业公司的生态系统，人才储备丰富。Craif公司正在推进扩充海外办公室，“虽然需要根据销售地区做出改进，开发适配不同人种的算法等，但作为基础的产品已经成型，无需从零起步——这是我们的优势。”Craif公司的目标是尽早启动海外服务。
安井目前正推进一项利用纤维素纳米纤维捕获外泌体的新研究。通过用纳米纤维从癌症患者全身组织中采集外泌体，并按器官测定微RNA，有望找到接近癌症原发部位的微RNA。若通过这类研究能更深入理解癌细胞的性质及行为模式，医疗想必会更加有效。
Craif公司提出了“人人尽享天年的社会”的口号。其公司名称也是将象征长寿的鹤（Crane）与人生（Life）两个词重叠而成的。当前的医疗形式，绝大多数是出现症状后才去医院，确诊疾病后才开始治疗。其实在症状显现之前，体内必然已发生变化，若能在此时指出疾病的可能性，就能抢占先机。小野濑对未来充满期待地表示：“医疗将使人生的机会变得平等。如果能攻克癌症，便会迎来人人皆可长寿的世界。”
（TEXT：本桥惠一、PHOTO：岛本绘梨佳）
原文：JSTnews 2025年10月号
翻译：JST客观日本编辑部
