东海大学医学部的中山骏矢客座研究员（现为日本大学生物资源科学部助教）、大阪大学微生物病研究所的金森茜特任研究员（日本学术振兴会特别研究员PD）、镰仓武史助教、幸谷爱教授等人组成的研究团队，与东京大学、筑波大学共同揭示，经肝细胞来源细胞外囊泡（EVs）开发的“SPLEVs”对致死性细胞因子风暴具有强效治疗效果。研究证实，该制剂针对小鼠肺部炎症，可促使大量产生抑制过度炎症的脂质；同时证实人工制备的“PG-SPLEVs”具有与“SPLEVs”相当的抗炎效果。该成果有望成为针对细胞因子风暴的创新性治疗药物。相关研究成果已发表在期刊《Science Advances》的7月31日刊上。
图1 SPLEVs介导的脂质反风暴抑制了组织炎症评分（供图：大阪大学幸谷爱教授）
由感染或外伤引发免疫过度反应，进而释放炎症性细胞因子的“细胞因子风暴”，可诱发呼吸衰竭与多器官功能衰竭，其威胁程度远大于感染等原发病因本身，是此类疾病的主要死因。抑制细胞因子风暴多采用免疫抑制疗法，但也往往无法取得充分疗效，因此亟需开发新的治疗方法。
EVs也被称为外泌体，参与细胞间通讯，其抗炎功效已得到学界认可，相关研究正在推进之中。
此前，该研究团队已报告了肝细胞来源EVs对炎症具有显著治疗效果；且在包载EVs的脂质体膜表面人工修饰可降解EVs的分泌型磷脂酶A2（sPLA2），由此制备的SPLEVs兼具高递送效率与抗炎活性。
在此基础上，研究团队本次对经药剂（LPS，脂多糖）诱发的重度致死性肺损伤（肺部炎症）小鼠静脉给予SPLEVs，并与传统方法中的抗炎细胞外囊泡（LPS）给药进行了比较。
这种诱发炎症的小鼠若未接受治疗，中性粒细胞（免疫细胞）会发生浸润，肺泡组织将出现致死性破坏。相比之下，SPLEVs给药组的中性粒细胞浸润显著减少，肺泡结构改善至接近正常状态。传统方法也能实现部分改善，但疗效不及SPLEVs组。
研究团队对其作用机制研究发现，SPLEVs可直接作用于构成肺泡的Ⅱ型肺泡上皮细胞；被细胞摄取后，通过PI3K-AKT通路介导，调控脂质合成的主控转录因子SREBP1被强烈激活；在该因子的作用下，源自多不饱和脂肪酸（PUFA，Polyunsaturated Fatty Acid）、兼具细胞保护与促炎症消退作用的脂质介质大量产生，由此细胞因子风暴的破坏力被消解。研究团队将这一作为新型抗炎概念的脂质应答命名为“脂质反风暴（Lipid Counter-Storm，即通过脂质介导的抗炎反应）”。
为验证SPLEVs对肺部以外疾病的疗效，研究团队随后向重症败血症、重症病毒性肺炎（流感）、溃疡性结肠炎等各种疾病模型小鼠施用了SPLEVs。
结果证实，所有模型均出现病情改善、生存期大幅延长，且所有模型均未观察到免疫抑制效果。
此外，为解决细胞培养制备的不稳定性问题，研究团队探讨了SPLEVs的人工合成，发现其发挥功效的核心成分为溶血磷脂酰甘油（LPG），并成功制备出人工型SPLEVs（PG-SPLEVs），同时证实其疗效与SPLEVs相当。LPG由细胞外囊泡中富含的磷脂经酶解反应生成的。
SPLEVs与PG-SPLEVs均不同于类固醇、抗体药物等传统抗炎药物，不产生免疫抑制，且已证实对细胞因子风暴具有显著治疗效果。由于PG-SPLEVs可实现大规模生产且价格低廉，有望用于快速应对疫情大流行。
中山助教表示：“由于人工SPLEVs可实现纯化制备，因此我认为可作为低成本、大规模供应的新一代广谱抗炎药物，充当守护人类抵御未来大流行的护盾，可以说具备社会应用的潜力。”
幸谷教授表示：“由于SPLEVs在常温下也能一定程度保存，因此我认为，在大流行场景下它不受使用场地限制，应用价值很高。除了针对细胞因子风暴，我们还在推进制剂研发，目标是将它开发为难治性间质性肺炎、溃疡性结肠炎等当前亟需治疗药物的疾病的治疗用药。我们会全力以赴加快技术落地，也由衷希望日本的制药企业等业界能够了解这项技术。”
原文：《科学新闻》
翻译：JST客观日本编辑部
【论文信息】
期刊：Science Advances
论文：sPLA2-reacted extracellular vesicles (SPLEVs) as a therapeutic modality for cytokine storm syndromes
DOI：10.1126/sciadv.adr9135
