通过对源自人类iPS细胞的三维人工心肌组织（ECT）实施加压培养，可使其成熟至接近成人心肌的水平。该成果由时任日本国立研究开发法人理化学研究所（简称，理研）生命机能科学研究中心心脏再生研究团队的升本英利客座主管研究员（研究当时，现为关西医科大学医学部校长特命教授）、木村航团队负责人，以及东京大学研究生院医学系研究科的野村征太郎特任副教授等人组成的联合研究团队取得。该成果不仅有望提高用于再生医疗的移植用心肌组织的功能，还将有助于开发药物评价体系及心脏疾病模型。升本研究员表示：“每日施加1小时50千帕压力、连续进行3天的方案效果最佳，但在找到这一条件之前的反复试错颇为艰辛。”相关成果已发表于《Stem Cell Reports》的网络版上。
图1 接受采访的升本英利（供图：科学新闻社）
图2 由人源iPS细胞制备的人工心肌组织及加压培养（供图：理化学研究所）
（左）ECT的制备及施加压力负荷的训练流程。
（右上）用于制作ECT的模具（铸型），将iPS细胞来源的细胞与蛋白质基质共同置于模具中培养。
（右下）模具上的ECT。经两周预培养后可自主搏动。
心血管疾病已连续40余年位居全球死亡原因首位。心肌梗塞等导致的心肌损伤几乎无法再生，心脏功能随之下降，进而引发重症心力衰竭。心脏移植是目前最终的治疗选择，但因供体不足，能够接受移植的患者极为有限。因此，利用iPS来源心肌细胞的再生医疗备受期待。
然而，iPS细胞来源的心肌细胞属于接近胎儿心肌的未成熟细胞，存在收缩力弱且不稳定、能量产出较低、对药物的应答反应与成人心肌不同等问题。因此，亟需将iPS来源心肌细胞诱导至成熟的成人水平。
此前，除各种体液因子外，电刺激、牵拉刺激等物理刺激也被用于促进成熟。此次，研究团队将关注点放在了“压力”上。升本研究员表示：“处于发育阶段的心脏理应承受各种各样的压力，因此我们着眼于压力开展研究，但此前尚未有人针对iPS来源心肌开展压力相关的研究。”
首先，研究团队制备了形状类似眼镜框中间横向拉长的ECT（宽1～1.5mm，长约不到2cm）。将心肌细胞、内皮细胞和壁细胞放入成型培养皿中进行共培养，使其自然形成心肌组织，并在第7天确认到搏动。经过总计两周培养后，通过静水压对ECT整体施加均匀压力。50千帕相当于375mmHg，约为正常人体血压的3倍。与培养条件下的静水压相比，高出约1000～2500倍。每天施加压力1小时，随后放回培养箱23小时，如此反复3天，完成加压培养。
训练后的ECT中，心肌细胞沿同一方向排列，形成了心肌组织特有的规则结构。此外，线粒体数量增加，耗氧量和ATP生成能力均有所提升，调节收缩时机和强度的钙离子摄取及释放功能也得到改善，并观察到了随搏动频率上升收缩力增强的正性力频率关系（成人心肌的功能性特征）。
研究通过单细胞RNA测序对成熟度开展解析，结果显示，经过加压培养处理的ECT心肌细胞中，成熟心肌特征基因群表达上调，未成熟心肌特征基因群表达下降。此外，制备过程不添加血管内皮细胞的ECT几乎无法显现加压培养带来的成熟化效果。这表明，血管内皮细胞能够感知压力刺激，在促进整体心肌组织成熟过程中发挥重要作用。
然而，仅依靠加压培养促进成熟时，ECT内部无法形成血管网络；若在培养液中施加一定振动的动态训练（流体培养），则加压培养的ECT中可形成血管网。
研究团队进一步将经过加压培养的3块ECT移植到诱发心肌梗塞的免疫缺陷大鼠心脏中，结果在移植后4周确认到人类心肌组织成功植入并存活。
今后，研究团队计划推进移植用人工心肌的大型化及血管网形成技术的升级，同时利用猪、猴等大型动物开展有效性和安全性评估。研究团队表示，关于在药物研发中的应用，目标是在数年内实现研究用途；面向再生医疗的临床应用方面，将推进研发工作，力争在今后5至10年左右启动首次人体（FIH）临床试验。
原文：《科学新闻》
翻译：JST客观日本编辑部
【论文信息】
期刊：Stem Cell Reports
论文：High and intermittent hydrostatic pressure promotes maturation of engineered cardiac tissues derived from human pluripotent stem cells
DOI：10.1016/j.stemcr.2026.103019
