日本大阪大学研究生院医学系研究科的竹内惠里子招聘教员、安水良明博士生（研究当时，现为美国耶鲁大学助理研究员）、望月秀树招聘教授（独立行政法人国立医院机构大阪刀根山医疗中心院长）、大阪大学研究生院联合儿童发展学研究科的村山繁雄特任教授、长野清一特任教授等人的研究团队，全球首次通过对ALS（肌萎缩侧索硬化）患者的脑和脊髓进行单个细胞水平上的同时解析，发现了患者脊髓运动神经中显示“神经过度兴奋”状态的基因表达产生了变化。相关成果已发表在《Brain》上。
图1 ALS患者脊髓各细胞的状态变化（供图：大阪大学）
由脑、脊髓的运动神经麻痹导致全身肌力低下的ALS治疗十分困难，目前仍没有确切的方法能阻止病情的发展。在既往的研究中，虽然已知许多ALS患者体内的蛋白质TDP-43会在神经中形成异常团块，但对于“为何运动神经容易损坏”以及“神经以外的细胞是如何参与其中的”等问题一直不清楚。
由于既往的基因解析只能获得组织整体的平均信息，无法准确调查每个细胞的差异，因此研究团队此次在单细胞核水平上解析了脑和脊髓的所有细胞，详细调查了ALS中哪些细胞都发生了怎样的变化。
首先，研究团队对ALS患者和无运动神经疾病之人的脑、脊髓中约13万个细胞进行了单细胞核多组学解析，对神经和胶质细胞等多种细胞种类进行了分类，绘制了涵盖所有细胞的脑和脊髓地图。通过解析这些数据，在全球首次查明，在脊髓的运动神经中，GRM5基因表达强烈，从而导致使神经兴奋的谷氨酸的作用可能变得过强。此外还发现，负责神经信息传递和营养补给的少突胶质细胞部分减少，神经之间的协作遭到破坏。
此外研究团队还发现，容易患ALS的患者的遗传特征大多集中在脑内的免疫细胞小胶质细胞中，根据这些结果可知，ALS不仅是运动神经本身发生异常，而且是神经与周围细胞相互影响的细胞间网络层面的疾病。
上述研究有望促进抑制运动神经过度兴奋的药物以及调整小胶质细胞功能的治疗方法的开发。此外，对ALS疾病的理解也会改变，今后不仅是神经，“支撑神经的细胞”也有可能成为治疗的重要靶点。
长野特任教授表示：“ALS是致病原因和根治方法尚不明确的运动神经疑难病，但随着技术的进步，我们得以分别调查包括数量稀少的运动神经在内的许多脑和脊髓细胞的状态变化，并获得了新的见解。希望能通过该成果开发出有效的治疗方法。目前，我们正在推进与多家企业开展共同研究开发的协议。正在与其中一家公司探讨核酸药物的可能性。”
原文：《科学新闻》
翻译：JST客观日本编辑部
【论文信息】
期刊：Brain
论文：Single-Nucleus Multiome Shows Motor Neuron Glutamate Overactivation in Amyotrophic Lateral Sclerosis
DOI：doi.org/10.1093/brain/awaf426
