日本千叶大学研究生院医学研究院的木内政宏助教、平原洁教授等人组成的研究团队证实，组织驻留性CD4阳性T细胞（CD4+T RM细胞）在肺、肠等组织中长期滞留的机制，以及炎症性细胞因子持续产生的过程，均由调控基因功能的蛋白质——转录因子HLF控制。该成果有望推动对特应性皮炎、食物过敏、花粉症等器官特异性炎症性疾病发病机制的解析，并为新型治疗方法的开发提供科学依据。相关研究成果已发表在《Science》上。平原教授表示：“今后将进一步阐明HLF是通过何种炎症信号被诱导的，从而推动在临床应用和药物研发方面的转化”。
图1 出席记者会并进行说明的木内政宏助教（左）与平原洁教授（供图：科学新闻社）
CD4阳性T细胞在接受来自抗原呈递细胞的信号后，可通过激活B细胞介导抗体产生反应，也可在自身被激活后产生细胞因子并向多种细胞传递信号，并且在抗原被清除之后仍作为记忆细胞发挥功能。可以说，这是一类作为免疫系统“司令塔”发挥作用的淋巴细胞。
在CD4阳性T细胞中，此前已知存在于淋巴结中循环的中央记忆T细胞，以及在血液中循环的效应记忆T细胞。近年来，针对一类停留于肺等器官组织内的组织驻留性CD4阳性T细胞的研究发现受到了广泛关注。
组织驻留性CD4阳性T细胞具有不经淋巴结即可迅速诱导二次免疫应答的机制，伴随着研究的深入得到了逐步揭示。在慢性炎症作用下，炎症组织中形成异位性淋巴样组织（TLS）时，即便炎症消退之后，组织驻留性CD4阳性T细胞仍会在TLS中长期保存，从而在不经淋巴结的情况下引发迅速而强烈的免疫应答。另一方面，这类细胞在组织中长期残存，也成为诱发慢性炎症的重要原因之一。
图2：HLF对诱发哮喘的炎症性CD4+TRM细胞发挥调控作用（供图：千叶大学）
研究团队对因霉菌引发慢性炎症的小鼠肺组织进行了单细胞水平的全面基因表达分析，发现转录因子HLF在组织驻留性CD4阳性T细胞中呈现特异性表达。HLF此前被认为与肝脏等器官功能维持以及儿童白血病的发生相关，但在CD4阳性T细胞中的作用尚无相关研究报告。
在HLF基因敲除小鼠中，组织驻留性CD4阳性T细胞明显减少，炎症和纤维化得到抑制。通常情况下，当鞘氨醇1磷酸（S1P）与其受体S1pr1结合时，会推动淋巴细胞从组织向血液或淋巴循环迁移。在组织驻留性CD4阳性T细胞中，CD69呈高水平表达，CD69与S1pr1形成复合体并将S1pr1内化并滞留于细胞膜内侧（从而抑制其功能性表达），使S1P无法与S1pr1结合，进而抑制淋巴细胞向组织外的迁移。也就是说，在HLF基因敲除小鼠中，由于促进组织定着的相关因子表达降低，促进细胞游走的相关因子表达相对升高，最终导致CD4阳性T细胞的减少。
在嗜酸性慢性鼻窦炎患者中，鼻腔内会形成息肉，对其组织进行分析后发现，大量HLF阳性的组织驻留性CD4阳性T细胞发生浸润。此外，在原发性硬化性胆管炎患者的肝脏中，也在蛋白质水平上确认了同样的结果。进一步通过单细胞RNA全景分析数据库进行检索后，该结果还可以在COVID-19等肺部疾病患者的数据中得到验证。
选定HLF成为研究成功的关键
此次研究的一个关键点，在于研究团队从众多高表达基因中选定了HLF。平原教授表示：“这个过程带有相当程度的偶然性。选择HLF的契机，是木内君提出‘要不就做这个吧’。一开始我其实持怀疑态度，觉得‘HLF这个名字都没怎么听过，还是算了吧’，态度比较消极。但在请他先进行了准备实验之后，获得了积极的结果，于是我们正式启动了相关研究，并于2018年确定ji昂HLF作为研究对象推进研究。大约在2022年获得了一系列研究成果。”木内助教表示：“HLF具有新颖性，且表达水平较高。因此我认为它可能是一个很有意思的研究对象。”
本次论文的共同作者中，包括已故的前千叶大学校长中山俊宪。平原教授表示：“2023年中山老师突然离世，让人极为悲痛。研究过程曾多次中断。但这项工作能成为中山老师参与的最后一项重要研究并取得了重要成果，这是一件值得欣慰的事情。”
原文：《科学新闻》
翻译：JST客观日本编辑部
【论文信息】
期刊：Science
论文：Hepatic leukemia factor directs tissue residency of proinflammatory memory CD4⁺ T cells
DOI：10.1126/science.adp0714
