京都大学高等研究院人类生物学高等研究基地的村上晃规特定助教、吉富启之医学研究科副教授、上野英树副基地长/主任研究者、松田秀一医学研究科教授等人的研究团队，通过分析类风湿关节炎患者来源的滑膜组织，揭示了灵长类出现之后进化出现的新型细胞因子“IGFL2”，通过辅助性T细胞调控类风湿关节炎炎症的现象。IGFL2不仅可成为新的治疗靶点，在高重症患者血液中也会升高，因此有望作为治疗效果及诊断的标志物。吉富副教授表示：“我们计划利用KURAMA队列和ANSWER队列的样本，提高其作为标志物的精度。关于以IGFL2为靶点的治疗药物，目前也正在与制药公司磋商。”相关研究成果已发表在期刊《Science Immunology》上。
图1 研究概要图：IGFL2基因是一种在与人类关系较近的灵长类中观察到的细胞因子。在类风湿关节炎的滑膜组织中，Tph细胞不仅参与B细胞的抗体产生，还通过产生IGFL2参与T细胞分化及巨噬细胞激活。（供图：京都大学/WPI-ASHBi）
类风湿关节炎是一种因免疫系统异常引发炎症的自身免疫性疾病，日本的患者人数估计在100万人左右。2000年代以后，生物制剂问世并发挥了显著治疗效果，但约30%的患者仍处于治疗效果不充分的状态。
在类风湿关节炎中，通常负责使关节灵活活动及营养供给的滑膜会发炎增厚，免疫细胞会开始攻击关节及其周围组织。在模型小鼠中，产生IL-17的Th17细胞参与发病，施用抑制剂可以抑制炎症，但该方法对人类类风湿关节炎患者无效。另一方面，研究人员已从人类患者中鉴定出外周辅助T（Tph）细胞，提示其可能以某种方式参与了炎症的发作。
研究团队收集了11名类风湿关节炎患者手术切除的滑膜，实施了单细胞RNA分析。对5万8363个关节辅助性T细胞进行分析后，这些细胞被划分为包含Tph细胞在内的12个亚群。结果发现，其中只有Tph细胞与患者的重症度（炎症强度）呈相关性。在Tph细胞中，发现了特征性的新型细胞因子IGFL2及其受体IGFLR1。IGFL2特异性表达于Tph细胞，而IGFLR1在其他T细胞中也有表达。此外，通过对滑膜所有细胞的单细胞分析发现，IGFL2仅在辅助性T细胞中表达，IGFLR1则在B细胞、巨噬细胞等多种细胞中广泛表达。
村上特定助教认为“Tph细胞可能通过IGFL2对滑膜的所有免疫细胞产生影响”，于是使用T细胞激活试剂、TGF-β及IGFL2刺激初始辅助性T细胞，并通过流式细胞术进行分析后发现，同时添加TGF-β与IGFL2会导致CXCL13（由细胞分泌、可吸引并激活B细胞的蛋白质）高表达。此外还发现，在单核细胞中添加IGFL2会诱导炎症相关基因的表达。相反，若抑制Tph细胞产生IGFL2，单核细胞的炎症相关基因表达会受到抑制。也就是说，IGFL2控制着滑膜细胞的炎症反应，因而可成为治疗靶点。
此外，研究团队分别采集了30名类风湿关节炎患者和健康人的血液样本并进行分析，发现类风湿关节炎患者的IGFL2水平明显更高，其AUC值为0.916，显示出高于目前用于类风湿关节炎诊断的抗环瓜氨酸抗体（0.86）的灵敏度。进一步比较缓解期患者和非缓解期患者的血液中IGFL2浓度，发现非缓解期患者的浓度也明显更高。
IGFL2不存在于小鼠等啮齿类动物体内，是长臂猿以后的灵长类具有的特异性体液因子，但其功能此前完全未知。此次，通过分析类风湿关节炎患者的滑膜细胞明确了其功能与有用性，并再次表明使用人类细胞开展研究的重要性。吉富副教授表示：“滑膜是在患者接受手术时，经同意后提供的。100%充分利用样本，这一点至关重要。”
原文：《科学新闻》
翻译：JST客观日本编辑部
【论文信息】
期刊：Science Immunology
论文：Human CD4+ T cells regulate peripheral immune responses in rheumatoid arthritis via insulin-like growth factor like family member 2
DOI：doi.org/10.1126/sciimmunol.adr3838
