东京科学大学国际医工共创研究院脑整合功能研究中心的冈泽均特任教授、田中Hikari项目副教授等人组成的研究团队，与帝京大学前沿综合研究机构的狩野方伸特任教授、美国加州州立大学欧文分校的Albert R. La Spada教授等人开展合作研究，在阐明持续摄入高热量饮食引发脑功能下降的分子机制的同时，还提示了相关治疗方法的可能性。相关研究成果发表于期刊《Molecular Psychiatry》。
图1 高热量饮食摄入导致大脑神经元突触减少：树突棘（绿色）从自上而下延伸的树突（绿色）上横向凸起。突触前部的轴突终末（红色）与之连接。突触前后部连接形成的成熟树突棘呈黄色。通过计数每单位长度树突上的树突棘数量，尤其是黄色树突棘的数量，可从形态学角度判断突触正常或异常。与摄入普通饮食的小鼠（ND）相比，摄入高热量饮食1周（HFD1W）、6周（HFD6W）的小鼠大脑皮质中，树突棘总数与成熟树突棘数量有所减少。（供图：东京科学大学）
此前大量研究表明，在高热量状态下脑功能会出现下降，且持续的高热量状态是糖尿病、阿尔茨海默病的风险因子。但高热量状态通过何种机制导致脑功能下降，以及如何对其进行预防和治疗，此前一直不明确。
本次研究始于一项发现：高热量状态一旦短期或长期持续，脑组织中与认知功能相关的因子PQBP1的转录量便会下降。星形胶质细胞与小胶质细胞的PQBP1转录量未见下降，下调仅发生在神经元中。研究结果表明，PQBP1蛋白减少，其主要功能——调控突触相关分子的RNA剪接受到抑制，进而引发突触相关蛋白异常，最终导致突触数量减少与功能异常。
此外，研究发现，PQBP1的转录由已知在糖尿病等多种生命现象中发挥关键作用的转录因子PPARγ调控。研究还明确，高热量状态诱发的胰岛素信号通路可使PPARγ发生磷酸化，抑制其转录功能，进而导致PQBP1转录量下降。
另外，研究团队还通过RNA-seq分析，鉴定出受PQBP1蛋白减少所致RNA剪接变化影响最显著的突触相关分子。研究人员对因摄入高热量饮食出现认知功能下降的小鼠采用了给予可提升PPARγ功能的口服糖尿病药物以及靶向PQBP1的基因治疗、运用PQBP1作用靶点突触相关分子的基因治疗。动物模型实验结果显示，这些疗法可改善摄入高热量饮食小鼠的突触功能障碍与认知功能下降。
研究发现，高热量状态导致认知功能下降的主要机制为：高热量状态引发PQBP1蛋白减少，经由继发的突触功能异常导致认知功能下降。此外研究表明，通过调控关键因子PQBP1的含量，有望开发出针对过度进食、肥胖、糖尿病伴随脑功能下降的新型预防与治疗方法。
本次探讨的治疗方法中还包含已上市的糖尿病治疗药物，因此有望推动包括相关药物在内的人体应用可行性研究。此外，目前已知PQBP1基因参与智力障碍、阿尔茨海默病的病理进程，同类口服药物与基因治疗也有望应用于这些疾病，后续仍需进一步研究。
原文：《科学新闻》
翻译：JST客观日本编辑部
【论文信息】
期刊：Molecular Psychiatry
论文：PQBP1-dependent alternative RNA splicing underlies high calorie diet-induced cognitive impairment
DOI：10.1038/s41380-026-03868-x
