日本大阪大学研究生院医学系研究科博士生佐藤悠、小玉尚宏教授等人组成的研究团队，针对不可切除肝细胞癌的标准一线治疗方案阿替利珠单抗/贝伐珠单抗疗法，阐明了治疗前血中CA9浓度可作为预测治疗效果的生物标志物，并进一步发现了CA9分子存在参与治疗抵抗的可能性。相关研究成果已发表在《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》上。
图1. 根据血中CA9浓度对治疗效果进行分层（供图：大阪大学）
A)通过高灵敏度蛋白质组学分析发现队列的分析显示，在初期无效组中观察到CA9等血中浓度升高。在验证队列的分析中，CA9高值病例在B）缓解率、C）无复发生存期、D）总生存期方面均呈现恶化趋势。
针对不可切除肝细胞癌的药物治疗，因免疫检查点抑制剂的问世而取得了显著进步，但在治疗开始后，出现疾病进展的病例以及未能获得预期肿瘤缩小的病例仍不在少数。因此，在治疗开始前，迫切需要确立能够预先预测治疗效果或预后的实用生物标志物。
研究团队首先以78例探索队列的治疗前血浆为对象，使用Olink进行了高灵敏度蛋白质组学分析。结果，CA9被鉴定为和治疗效果存在关联的候选分子。进而在独立的89例验证队列中评估治疗前血中CA9后发现，CA9高值组呈现缓解率、无进展生存期和总生存期偏短的趋势。这些结果表明，治疗前血液中的 CA9 具备成为预测阿替利珠单抗 / 贝伐珠单抗疗法疗效的优质指标的可能性。
为了阐明血中CA9的来源及其生物学意义，研究团队进一步进行了肿瘤组织分析、公开单细胞转录组解析数据以及小鼠模型研究。结果显示，CA9主要来源于肿瘤细胞。此外，在CA9高表达的小鼠肝癌模型中，观察到对抗PD-L1抗体/抗VEGF抗体联合疗法的敏感性下降，表明CA9不仅仅是关联分子，更可能参与治疗抵抗。
进一步解析CA9高表达肿瘤的肿瘤微环境后发现，细胞毒性T细胞浸润减少、M2型巨噬细胞增加、血管新生相关分子的表达上调。也就是说，在CA9高表达肿瘤中，免疫应答受到抑制，形成了诱发治疗抵抗的免疫抑制性肿瘤微环境。此外，对公开人类数据的分析结果也证实，CA9高表达肿瘤中存在类似的免疫抑制特征。
最后，将CA9抑制剂添加到抗PD-L1抗体/抗VEGF抗体联合治疗中后，在CA9高表达肿瘤中观察到了抗肿瘤效果的增强。这些结果表明，CA9不仅是可以预测无法手术切除肝细胞癌治疗效果的生物标志物，同时也有望成为旨在克服治疗抵抗的全新治疗靶点。
小玉教授表示：“近年来，针对肝癌患者的药物治疗取得了显著进步，但治疗效果仍然存在局限，副作用问题也不少。我们消化内科以‘将最佳治疗方法，带给最合适的患者’为使命，日复一日地投入研究与诊疗工作。期待本次研究成果能推动肝癌治疗的个性化向前迈进一步，为尽可能多的患者带来希望”。
原文：《科学新闻》
翻译：JST客观日本编辑部
【论文信息】
期刊：Journal for ImmunoTherapy of Cancer
论文：Carbonic Anhydrase 9 as a Circulating Biomarker and Therapeutic Target in Patients with Hepatocellular Carcinoma treated with Atezolizumab plus Bevacizumab
DOI：10.1136/jitc-2025-013384
