Y染色体仅存在于男性，承担着决定性别的作用，但与其他染色体相比非常小，并且在进化过程中人类的基因数量一直在减少，因此也有观点指出Y染色体“将来可能会消失”。
横滨市立大学研究生院医学研究科的秋山智彦助教（现任职于庆应义塾大学医学部坂口纪念系统医学讲座）的研究团队阐明，Y染色体上的基因UTY与X染色体上的类似基因UTX协同作用，在人类早期发育中发挥了重要作用。此前，Y染色体主要被理解为参与性别决定和生殖功能的染色体，而本次研究表明，残留在Y染色体上的UTY与UTX一起，通过支持转录因子的正确配置来调节基因表达，从而控制早期发育中的多能性维持和分化过程。研究还明确，尽管UTY几乎失去了酶活性，却能凭借非催化功能，作为支持转录调控的“支架”发挥作用。这一发现将促使人们重新审视涉及Y染色体的固有认知，并加深对发育过程中性别差异的理解。相关研究成果已发表在期刊《Development》的在线版上。
图1 本研究概要
Y染色体基因UTY将转录因子引导至“正确的位置”。UTX和UTY不依赖于酶活性，维持转录因子的配置（assembly），支持正常的基因表达。（出处：横滨市立大学）
基因通常以一对（两个）的形式存在于同源染色体上，但UTY是个例外，它仅存在于Y染色体上，与X染色体上的同源基因UTX配对。UTX已知是一种控制基因表达的酶（具有JmjC结构域的组蛋白H3K27特异性去甲基化酶），而UTY在进化过程中发生了突变，几乎丧失了酶活性，并且表达量也较低，因此其功能长期以来一直不明。
研究团队为了阐明UTY在人类发育过程中的作用，利用携带Y染色体的人类胚胎干细胞（ES细胞）进行了分析。
由于Y染色体重复序列多，基因表达量也较低，长久以来相关功能解析工作难度很大。本研究中，通过基因组编辑技术给UTY添加了人工标签，高精度地分析了其在细胞内的定位以及在基因组上的结合区域。
结果显示，UTY的结合范围远比之前认为的广泛，结合在全染色体组上约1万个基因组位点。通过调查结合位点发现，其中许多位于对基因表达调控至关重要的启动子和增强子区域。此外，其结合分布与UTX有很大重叠，表明UTY在与UTX功能上重叠的同时，参与了基因表达的调控。
进一步分析敲除UTX和UTY的细胞后发现，UTY并非作为酶直接起作用，而是通过将转录因子和染色质调控因子配置到正确的基因组区域，来发挥支持基因表达的作用。实际上，当同时敲除UTX和UTY时，OCT4和SOX2等重要转录因子的结合模式发生大范围改变，随之出现基因表达异常。
此外，单独敲除UTX或UTY时未观察到显著影响，但同时敲除两者时，细胞无法维持未分化状态。并且，即使移植到免疫缺陷小鼠体内，也失去了分化成各种组织的能力（畸胎瘤形成能力），确认到多能性受到显著损害。上述结果表明，UTX和UTY协同发挥着维持多能性的重要作用。
此次研究表明，此前被认为“很小、将来可能消失”的Y染色体，在人类发育中的基因表达调控方面承担着重要角色。特别是，几乎不具备酶活性的UTY通过调整转录因子的配置来支持基因表达，这一发现将有助于对基因调控产生新的理解。此外，该研究还提示男女个体之间的转录调控有可能存在差异，今后有望助力阐明基于性别差异的发育调控分子机理，以及理解不孕症、发育异常相关病症。
原文：《科学新闻》
翻译：JST客观日本编辑部
【论文信息】
期刊：Development
论文：Functional redundancy between UTY and UTX in regulating the localization of transcription factors involved in pluripotency
DOI：doi.org/10.1242/dev.205328
