研究表明，肠道细菌会成为癌症、代谢疾病等所有全身性疾病的发病诱因，也会影响治疗应答性。特别是以肠道细菌为核心的远隔脏器间网络，被认为对机体稳态做出了重要贡献。然而，这类脏器间网络是如何形成的，目前几乎仍未被理解，以肠道细菌为靶点的疾病预防与治疗干预方法的开发研究也尚未得到充分推进。
图1.肠道细菌分泌的KpEVs中所含的tsRNA，在肝癌患者中检出更多（供图：东海大学）
东海大学医学部生物防御学领域的津川仁副教授、庆应义塾大学药学部创药研究中心的松崎润太郎教授等人组成的联合研究团队发现，肠道共生菌肺炎克雷伯菌（Klebsiella pneumoniae，又称肺炎杆菌）分泌的细胞外囊泡（KpEVs）会从消化道迁移至肝脏，将巨噬细胞的表型改变为丧失异物清除能力的炎症性免疫抑制型，既会导致该菌向肝脏的感染，又与肝癌相关。研究团队明确了KpEVs可形成既促进肺炎杆菌在远隔脏器定植，又促进肝癌发生的免疫抑制型肝微环境，这一成果有望成为肝癌及相关肝病的治疗靶点与诊断生物标志物。相关成果已发表在期刊《Journal of Extracellular Vesicles》的在线版上。
研究团队发现，人血清中存在细菌来源的tRNA片段（tsRNA），其存在量在肝癌患者中较健康人显著升高。研究团队阐明，该tsRNA被包裹于KpEVs内部，并能被高效递送至巨噬细胞等宿主细胞内。被递送的tsRNA会抑制巨噬细胞产生一氧化氮（NO），进而削弱其病原体清除能力。巨噬细胞产生NO也是与癌细胞清除相关的重要抗肿瘤免疫应答之一，KpEVs通过递送tsRNA抑制NO产生，也会导致抗肿瘤免疫紊乱。
由此表明，血清中的tsRNA可能成为传统血液检查无法捕捉的新型肝癌生物标志物，并有望推动开发出可更早评估肝癌发病风险的新诊断方法。
此外，研究团队还阐明，由于KpEVs会将巨噬细胞的表型切换为对细菌有利的免疫抑制状态，肺炎杆菌得以逃避巨噬细胞的清除应答，并在巨噬细胞内确立胞内生存。研究团队进一步明确，KpEVs作用于巨噬细胞时，不仅通过递送tsRNA抑制NO产生，还将其诱导为吞噬功能亢进的M2型巨噬细胞，此外还会增强炎症性细胞因子（IL-1β）的产生，但会抑制炎症性程序性细胞死亡（焦亡）。这种由KpEVs诱导的、丧失异物清除能力的炎症性M2型巨噬细胞，是前所未见的新型巨噬细胞表型，研究团队将其命名为“僵尸巨噬细胞”。
KpEVs诱导的僵尸巨噬细胞的形成，既是抗肿瘤免疫崩溃的表现，也被认为对癌细胞的发生与进展有利。此外，研究团队确认消化道内的KpEVs可经由血液在肝脏蓄积。在KpEVs蓄积的肝脏中，M2型巨噬细胞增加，产生NO所需的酶（诱导型一氧化氮合酶）的表达受到抑制。在KpEVs蓄积的肝脏中，肺炎杆菌从肠道向肝脏的传播也显著增加。
研究团队揭示，肺炎杆菌会使KpEVs移至肝脏，并使肝脏巨噬细胞“僵尸化”，从而在远隔部位形成易于自身向肝脏感染扩散的微环境，且这种利用KpEVs的感染扩散策略与肝癌的发生存在关联。
研究团队此次阐明了肺炎杆菌来源的细胞外囊泡（KpEVs）通过劫持巨噬细胞，在肠道与肝脏之间形成炎症诱导性免疫抑制型肠肝通讯，从而使肺炎杆菌成功向肝脏感染扩散的机制。肺炎杆菌利用KpEVs的感染扩散策略，被定位为一种以肠道细菌为核心的肠肝网络，不仅与肝脓肿相关，还可能参与肝癌的发生。这是一项将此前被忽视的肠道细菌体内行为与疾病发病具体关联起来的重要发现。此外，包裹于KpEVs内的tsRNA可在血液中被检测到，其作为捕捉肝癌风险的非侵入性生物标志物，以及细菌参与致癌过程的指标，其应用备受期待。
原文：《科学新闻》
翻译：JST客观日本编辑部
【论文信息】
期刊：Journal of Extracellular Vesicles
论文：Gut commensal Klebsiella pneumoniae extracellular vesicles shape a liver microenvironment conducive to gut-liver bacterial translocation and pro-tumorigenic processes
DOI：10.1002/jev2.70262
