国立研究开发法人日本医疗研究开发机构（AMED）正在实施一项从2024年起为期5年的“智能生物制药研究支援事业”。为了从日本国内创制出革新性生物药品，该项目以实现“向临床试验进阶”为目标，共有19个项目正在推进之中，我们将针对这些“生物药品的璞玉”采访各个项目的负责人，为大家做系列报道。
近年来，利用细胞外囊泡——外泌体的新药研发正在全球范围内加速推进。外泌体是细胞分泌的直径约100nm的微小囊泡，可运载蛋白质、RNA等分子的信息，是负责细胞间交流的天然纳米颗粒。利用这一性质，它作为可将药效递送至靶组织的新型药物模态正备受瞩目。我们充分运用基因改造技术，一直在致力于开发能精准调控免疫细胞的“设计型外泌体”。具体做法是通过模拟在免疫应答中发挥核心作用的树突状细胞功能，并同时呈递T细胞活化所必需的抗原-MHC复合物、共刺激分子及细胞因子，成功地确立了可在体内高效诱导抗原特异性免疫细胞的技术。该技术为免疫调控开辟了前所未有的可能性：即通过外泌体，可在体内选择性生成仅特异性攻击癌细胞的杀伤性T细胞，以及能够抗原特异性地抑制自身免疫疾病及过敏反应的调节性T细胞。
金泽大学纳米生命科学研究所华山 力成教授
图1 同时呈递抗原-MHC复合物、共刺激分子（CD80）和细胞因子（IL-2）的设计型外泌体作用于杀伤性T细胞并将其激活。被激活的杀伤性T细胞分泌细胞毒性因子，从而清除肿瘤细胞。（供图：金泽大学）
这是一项通过不使用细胞的“非细胞制剂”方式，实现可与细胞疗法媲美的高精度治疗的挑战，从减轻患者负担、完善供应体系的角度来看，也具有重大意义。此外，本技术为模块化设计，通过替换呈递的抗原及功能分子，还具备灵活拓展至多种疾病领域的可扩展性。尤其在“智能生物制药研究支援事业”项目框架下，我们致力于将该抗原特异性免疫调控技术与mRNA递送技术相结合，确立了一项可在体内选择性调控抗原特异性免疫细胞功能的、在国际上也处于领先水平的主动靶向技术。我们正通过将mRNA选择性递送至靶免疫细胞，推进开发适配疾病病理特征的新一代治疗药物，包括可飞跃性提升杀伤性T细胞抗肿瘤效果的外泌体、可选择性清除自身反应性B细胞的外泌体等。
然而，为了将外泌体新药研发真正走向社会应用，除药效设计之外，还需确立生产方法与质量管理方法、安全性评估等诸多面向临床应用的技术性、制度性课题，因此需要产学研官通力合作推进研发。在日本国内，PMDA科学委员会外泌体专业分会推进了指南制定与完善，面向社会应用的体制建设工作也在取得进展，我本人作为外泌体专业分会副部会长也参与了指南的讨论与汇总工作，希望能为将外泌体作为药品实现社会应用铺平道路。
在完善指南的同时，我们也与合作企业保持合作，集中力量解决技术性课题。除确立高纯度纯化与高灵敏度检测技术之外，我们还着力推进外泌体单颗粒分析技术的研发，以保障制剂的均一性。此外，我们亦在扎实稳步推进包括大批量纯化技术的升级、生产效率的提升、长期保存条件的探索等在内，面向基础研究向临床转化的应用技术积累。
我们将携手日本国内企业、国立癌症研究中心、国立医药品食品卫生研究所等机构，建立高性能、高品质且高安全性的外泌体制剂大批量生产与质量管理体制，加快技术的“临床进阶”。此外，为切实将研究成果转化到社会应用，我们还在筹划设立承担外泌体新药研发核心功能的初创企业，计划在与投资机构合作的同时，作为集研发、生产、质量、法规合规于一体的运营主体，加速推进技术直至临床应用。在本项目的支持下，我们将进一步深化产学官金的有机协作，创制出日本原创的、针对难治性肿瘤、罕见病等未被满足的医疗需求的革新性高性能生物药，为全球患者带去新的治疗选项。与此同时，我们将打通从基础研究到生产与质量、法规合规、人才培养的全链条布局，为确立具备国际竞争力的新药研发基础贡献力量。
原文：《科学新闻》
翻译：JST客观日本编辑部
