名古屋市立大学研究生院药学研究科教授白根道子的研究团队成功阐明了脑内脂质异常贮积的原因，是因为被称为噬脂的脂质分解系统功能不全导致。
近年来，有研究者提出阿尔茨海默病等神经退行性疾病与脑内脂质异常有关，但其具体机制尚不明确。研究团队发现，脑内脂质的异常贮积是由细胞内分解系统之一——噬脂的功能不全导致的，同时研究团队还发现与人类脑功能障碍有关的蛋白质PDZD8在噬脂的调控中起着核心作用。
图1：噬脂引起的脂质分解与脑功能调控的关系
人类PDZD8基因变异与智力障碍等脑功能障碍有关。本研究发现，在PDZD8基因缺失的小鼠大脑中，噬脂功能不全会导致脂质异常贮积。由此可知，PDZD8能够促进噬脂，抑制脑内脂质的异常贮积，从而维持正常的脑功能。（供图：名古屋市立大学、© iScience）
研究团队制备了PDZD8基因缺失的小鼠，并与九州大学教授马场健史等人的研究团队共同开展了对该组织的脂质组分析。结果发现，与野生小鼠相比，PDZD8基因缺失小鼠的大脑中胆固醇酯（CE）异常贮积。PDZD8基因缺失小鼠的CE贮积在大脑中异常，但肝脏脂质则正常。此外，摄取高脂肪食物时，大脑的CE量没有变化，说明与食物无关。
此外，在PDZD8基因缺失的小鼠大脑中，CE合成路径没有异常。另一方面，用电子显微镜分析PDZD8基因缺失小鼠的大脑后发现，细胞内的脂质分解系统——噬脂功能不全。噬脂是脂滴和溶酶体的融合导致的脂滴的自噬。因此，研究团队利用神经细胞株详细分析噬脂的过程，发现了PDZD8表达抑制细胞中脂滴和溶酶体的融合及成熟的延迟。该结果表明，PDZD8通过噬脂的促进作用抑制细胞内脂质的异常贮积。
上述结果表明，在PDZD8基因缺失的小鼠大脑中，噬脂功能不全导致了脂质分解功能不全，从而引发CE的异常贮积。由此可知，PDZD8能够调控脑内的脂质代谢，起着维持脑功能的作用。
白根教授表示：“虽然明确了大脑脂质贮积的原因机制，但关于贮积的脂质如何引发神经退行性疾病的问题仍有很多不明之处，今后我们还将展开进一步的研究。”
原文：《科学新闻》
翻译：JST客观日本编辑部
【论文信息】
杂志：iScience
论文：PDZD8-deficient mice accumulate cholesteryl esters in the brain as a result of impaired lipophagy
DOI：10.1016/j.isci.2022.105612
