客观日本

日本查明FGF2能抑制血管内皮细胞形成肿瘤相关成纤维细胞

2019年07月10日 生物医药

肿瘤血管内皮细胞(TEC)通过转化生长因子-β(TGF-β)形成的肿瘤相关成纤维细胞(CAF)具有促进肿瘤形成的作用,最近,东京医科齿科大学的研究小组通过与东京大学和北海道大学的联合研究发现,成纤维细胞生长因子2(FGF2)能抑制CAF发挥作用。

这项研究成果表明,TGF-β与FGF2通过相互抗衡或合作来控制源自TEC的肌成纤维细胞(坏CAF)及活化成纤维细胞(好CAF)的形成,并决定了肿瘤微环境中的CAF的特征(概念图)。今后,通过在肿瘤组织中控制TGF-β信号,并激活FGF2信号,就能朝着抑制肿瘤形成的方向控制肿瘤微环境的性质,再结合使用以癌细胞为靶点的抗癌药,有望开发新的癌症治疗方法。

日本查明FGF2能抑制血管内皮细胞形成肿瘤相关成纤维细胞

概念图:通过TGF-β从肿瘤血管内皮细胞中形成的肌成纤维细胞作为坏CAF(肿瘤相关成纤维细胞)作用于癌细胞,促进肿瘤形成。不过研究人员发现,通过TGF-β和FGF2形成的好CAF具有抑制肿瘤形成的作用。

相关研究成果已于2019年6月19日发布在国际科学期刊《Molecular Oncology》的网络版上。

研究小组此前报告过,转化生长因子β(TGF-β)会诱导血管内皮细胞形成CAF,但一直不太清楚形成的是什么样的CAF(好还是坏)。另外,近年来的报告显示,成纤维细胞生长因子2 (FGF2)会调节TGF-β诱导内皮细胞向CAF进行转分化,不过关于这两种因子的信号是如何相互作用的仍有很多不明确之处。

研究成果

研究小组利用TEC解析了在其通过TGF-β向CAF进行转分化的过程中,FGF2发挥的作用。结果显示,在存在TGF-β的情况下培养TEC的话,TEC会失去内皮细胞的性质,其中一部分转分化为肌成纤维细胞,但添加FGF2后,抑制了TGF-β形成肌成纤维细胞(图1)。

日本查明FGF2能抑制血管内皮细胞形成肿瘤相关成纤维细胞

图1:Tie2(红色)在肿瘤血管内皮细胞中的表达(左)随着TGF-β消失,部分细胞转分化为肌成纤维细胞(α-SMA:绿色)(中间)。通过添加FGF2,彻底抑制了α-SMA阳性细胞的形成(右)。

研究发现,在FGF2的作用下,TEC通过TGF-β形成的CAF会由具备坏CAF的特征——收缩性的细胞,变成具备好CAF的特征——运动性和繁殖性较高的细胞。另外,为了在个体水平下验证采用这些培养细胞的结果,研究小组把在TGF-β下培养的TEC或者在TGF-β和FGF2下培养的TEC与恶性黑色素瘤细胞混合,并移植到免疫缺陷小鼠的皮下,验证了形成肿瘤的效果。结果显示,添加FGF2能抑制TEC通过TGF-β形成坏CAF的肿瘤形成作用(图2)。

日本查明FGF2能抑制血管内皮细胞形成肿瘤相关成纤维细胞

图2:与源自TEC的肌成纤维细胞或非肌成纤维细胞共同移植恶性黑色素瘤细胞的结果显示,肌成纤维细胞的致瘤性较高。

为了进一步研究FGF2的作用机制,研究小组解析了在TGF-β和FGF2下培养的TEC的基因表达,结果显示,坏CAF的各种特征性标志物的表达量虽然随着TGF-β而增加,但在FGF2的作用下会减少,而好CAF表达的各种生长因子的表达量则会随着FGF2增加。研究发现,TGF-β通过增加MRTF-A转录因子的表达来诱导坏CAF的标志物(α-SMA)表达,但被FGF2激活的Elk1转录因子会抑制MRTF-A发挥作用,从而减少α-SMA的表达,抑制TEC通过TGF-β形成坏CAF(图3)。

日本查明FGF2能抑制血管内皮细胞形成肿瘤相关成纤维细胞

图3:研究概要

表达量通过TGF-β增加的MRTF-A转录因子与SRF结合,诱导α-SMA表达,由此促进肌成纤维细胞形成。被FGF2激活的Elk1转录因子通过与MRTF-A竞争来抑制α-SMA表达,诱导活化成纤维细胞形成。

日文新闻发布全文

文:JST客观日本编辑部翻译整理

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