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日本查明类固醇引发糖尿病的部分机理

2019年03月08日 生物医药
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大阪大学的研发小组发现,脂肪细胞的糖皮质激素受体在类固醇引起的糖尿病等代谢异常中发挥了作用。

类固醇一般用作治疗过敏性疾病的药物,但副作用是会引发糖尿病等代谢异常及脂肪肝等。不过还有很多不明之处需要研究,比如因为类固醇作用于全身,所以并不清楚哪个脏器的影响会引发这些副作用。

研发小组此次着眼于类固醇的受体——糖皮质激素受体,利用脂肪细胞特异性脂联素启动子Cre,制备了从脂肪细胞中特异性去除糖皮质激素受体的转基因小鼠。向这种转基因小鼠施用类固醇后发现,虽然脂肪组织增大,但脂肪在肝脏中的堆积减少,胰岛素抵抗增强,因此诱导了健康的肥胖(图1)。

日本查明类固醇引发糖尿病的部分机理

图1:类固醇对脂肪细胞糖皮质激素受体的作用

类固醇作用于脂肪细胞的糖皮质激素受体后,会抑制健康的肥胖,引起脂肪肝、糖尿病和胰岛素抵抗。

研发小组利用从脂肪细胞中特异性去除糖皮质激素受体的转基因小鼠,调查了诱导健康肥胖的机制,明确了以下几点。

1 在脂肪细胞中,脂肪会随着胶原蛋白的代谢而堆积。从脂肪细胞中特异性去除糖皮质激素受体的转基因小鼠与非转基因小鼠相比,与胶原蛋白有关的基因表达增加。也就是说,糖皮质激素受体抑制了胶原蛋白相关的基因表达,由此抑制了脂肪在脂肪细胞中的堆积。

2 脂肪细胞经由其前驱体——前驱脂肪细胞成熟。转基因小鼠体内促进了前驱脂肪细胞的繁殖。也就是说,类固醇通过脂肪细胞的糖皮质激素受体抑制了前驱脂肪细胞的繁殖。

3 ATGL具有分解脂肪的功能。在转基因小鼠中,ATGL的基因表达下降。也就是说,糖皮质激素受体是通过ATGL分解脂肪的。

4 通过本次的研究结果发现,糖皮质激素受体的表达增加后,时钟基因Per1的表达也会增加。采用siRNA敲低Per1的话,糖分摄取会增加,因此表明糖皮质激素受体是通过Per1抑制糖分摄取的。

本次研究明确了类固醇引起代谢异常等副作用的部分机制,有助于开发针对类固醇糖尿病的新药。

相关研究成果已于1月15日在美国科学杂志《Endocrinology》上在线公开,并刊载于3月号上。

文 JST客观日本编辑部

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