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日美研究者发现免疫疗法的重要靶基因,有望开发出新型抗癌药

2019年03月07日 生物医药
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日本庆应义塾大学医学部的吉村昭彦教授与美国拉霍亚免疫与过敏研究所的Anjana Rao教授等人组成的研发小组,利用小鼠模型查明了肿瘤内的免疫细胞(T细胞)耗竭的分子机制,并证明通过抑制该机制,能实现更加有效的癌症治疗。

近年来,Opdivo(抗PD-1抗体)等癌症免疫疗法备受关注。免疫检查点主要在T细胞中表达,是抑制过度免疫反应的系统。抗PD-1抗体通过抑制免疫检查点和促进T细胞的活性来增强对癌症的攻击力。但此前的研究发现,聚集在癌组织中的很多T细胞被多次刺激后,会高度表达多个免疫检查点分子,从而陷入被称作“耗竭”的功能不全状态。完全耗竭的T细胞无法再通过抗PD-1抗体激活,会明显削弱癌症免疫疗法的效果。

日美研究者发现免疫疗法的重要靶基因,有望开发出新型抗癌药

图1:活化T细胞与耗竭T细胞的差异

此前科学家们完全不清楚造成T细胞耗竭的分子机制。此次研发小组着眼于随着T细胞的耗竭而进行特异性表达的转录因子Nr4a,发现Nr4a会与PD-1基因的增强子区域结合,增强PD-1的表达并使之稳定。而使Nr4a基因缺失,则避免了T细胞耗竭,长期保持了活化状态。

另外,实验发现,即使向小鼠肿瘤模型植入野生型T细胞,90天后所有小鼠依然全部因癌症死亡,但如果植入缺少Nr4a的T细胞,则70%以上的小鼠能存活。也就是说,转录因子Nr4a在使肿瘤内聚集的T细胞“耗竭”的过程中发挥了主要作用,对抗肿瘤效果至关重要。开发Nr4a抑制剂有助于实现有效的癌症免疫疗法。

日美研究者发现免疫疗法的重要靶基因,有望开发出新型抗癌药

图2:缺少Nr4a基因的T细胞难以耗竭,抗肿瘤能力高

相关论文已于2019年2月27日发表在英国科学杂志《自然》的网络速报版上。

文 JST客观日本编辑部

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