日本与瑞士共同发现脑小血管病的新致病基因

生命科学 2018年11月27日
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日本横滨市立大学附属医院、瑞士苏黎世大学、日本的滨松医科大学、圣隷三方原医院、丰桥市民医院、森之宫医院、东京大学、重井医学研究所等通过共同研究,发现了脑小血管病的新的致病基因。

脑小血管病会引发脑梗塞、脑出血和脑白质病等,是一种发病率比较高的疾病,据说最高占中风总数的50%。脑小血管病有约5%被认为是遗传性的,特点包括发病年龄低、家族内遗传等。

COL4A1/COL4A2基因对Ⅳ型胶原的α1/2链进行编码,是遗传性脑小血管病的致病基因,会引发孔洞脑、脑出血及脑白质病等。COL4A1/COL4A2基因突变会导致胶原纤维在细胞外的分泌减少。Ⅳ型胶原是脑血管的构成要素,胶原纤维分泌减少会使血管会变得脆弱,容易引发中风。

不过,在临床上被疑是COL4A1/COL4A2相关疾病的病例中,即使进行基因解析,确定发生突变的也只有20-30%左右,因此医学界一直认为还存在其他的致病基因。

此次的研究小组对两例临床上怀疑是COL4A1/COL4A2相关疾病的病例进行了全外显子测序,发现了COLGALT1基因的隐性突变。这两个病例均在新生儿至童年时期发生孔洞脑、脑出血和脑白质病。

COLGALT1基因负责编码胶原β(1-O)半乳糖基转移酶1(以下简称ColGalT1),ColGalT1是一种对胶原进行翻译后修饰的酶,这种酶对形成脑血管的IV型胶原有很强的酶活性,作为向细胞外分泌的前一阶段的胶原(前胶原肽)翻译后修饰,会将半乳糖添加到羟基赖氨酸残基中。研究发现,随着这种酶的表达或者活性降低和丧失,IV型胶原在细胞内的生成及细胞外的分泌减少,从而引发类似COL4A1/COL4A2相关疾病的病症。

发现COLGALT1基因常染色体隐性突变的两个病例发生的突变。这种突变把位于ColGalT1(由COLGALT1基因编码)的重要功能部位的氨基酸置换为其他氨基酸,或者异常缩短了ColGalT1

图1:发现COLGALT1基因常染色体隐性突变的两个病例发生的突变。这种突变把位于ColGalT1(由COLGALT1基因编码)的重要功能部位的氨基酸置换为其他氨基酸,或者异常缩短了ColGalT1。

文 客观日本编辑部

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