菱本 明丰（Hashimoto Akitoyo）
神户大学 研究生院医学研究科 教授
2023年起“登月型研发项目”目标9 项目负责人
近年来的研究逐渐揭示，压力或虐待造成的心理创伤，在身体层面还会影响基因的表达及脑内物质。若能将无形的心理创伤可视化，或将为精神类疾病开辟新的治疗途径。日本神户大学研究生院医学研究科的菱本明丰教授，通过开发涵盖防止儿童虐待、青少年抑郁乃至自杀风险的生物标志物及生物学机制，从临床医生和研究者的双重视角开展消除儿童及青少年虐待、抑郁和自杀现象的研究。
震灾引发对心理健康的关注
通过早期干预预防自杀
“创伤”及“创伤后应激障碍（PTSD）”等表述心理创伤的词汇自1995年1月阪神·淡路大震灾发生以来，在日本逐渐广为人知。医生之间对患者的心理关怀的关注度提高，这是当时身为神户大学医学部学生的菱本明丰教授走上精神科医生道路的契机。然而当他在深入这一领域后发现，精神医学领域在探究疾病病因方面没有进展。
直到最近，针对阿尔茨海默病等部分疾病，其分子层面的病理解明才终于有所突破，但精神分裂症、酒精依赖症、抑郁症等许多精神类疾病，至今仍被诊断为原因不明的“病症”。尽管以器官视角研究大脑本身的神经科学已经取得进展，但现状是，进展尚未到达精神医学的疾病解明层面。为何实现心理的可视化至关重要？因为在临床中，比如当患者明确表现出自杀等念头时，医生能够针对此心理实施治疗，但当患者的心理状态未外在显现，即便通过医患面谈也会出现难以判断的情况。菱本指出，越是下定决心自杀的人，其心态看起来反而越平静——如何捕捉这种状态，即使对临床医生而言也很难准确把握。
一般认为，自杀未遂案例的数量是既遂的10倍以上，自杀未遂不仅会对当事人自身，也会对家人、朋友等周围的人造成巨大影响。“人的心理存在临界点，有时会在某天突然超出极限。若能在此之前将危险状态可视化，便可以尽早实施干预予以阻止”。为推进心理状态的可视化，2015年日本厚生劳动省依据《劳动安全卫生法》设立了压力检查制度，规定企业有义务掌握劳动者的心理负担程度。但菱本表示，将除此之外的其他心理状态也实现可视化，使人们能够客观看待自身状态，对于治疗和支援而言至关重要。
运用全基因组关联分析
聚焦基因的后天性变化
菱本自实习医生时代起便从事心理研究，他在时任神户大学讲师的白川治客座教授的指导下，率先在日本开展了自杀遗传学研究。据悉，当时海外已有报告指出，“具有稳定精神作用的神经递质‘血清素’若不足，会导致心理状态不稳定，容易引发自杀”，但当时实际检测大脑的研究寥寥无几。而且，人们对死后采集大脑标本存在强烈抵触，时间也会导致脑组织状态发生变化，这些都是当时面临的课题。
为此，菱本等人设想不直接检测大脑本身，而是从血液来检测基因信息。菱本在美国留学期间曾利用全基因组关联分析（GWAS:Genome-Wide Association 0Study）开展研究。GWAS是一种从生物遗传信息——全基因组来筛查疾病遗传因素的方法，2010年通过该技术，曾发现过糖尿病等多种躯体疾病的候选基因。
2008年菱本从美国回国后，将此前进行的研究扩展至GWAS分析。在有限的研究预算下，他花费约10年时间开展了自杀既遂者的GWAS分析，并于2019年率先在全球范围内以实验科学方式证明了自杀者遗传因素的存在。基因组研究意味着“与生俱来的遗传因素会导致自杀行为”，这可能会引发歧视与偏见。他随即将目光投向了“表观基因组”。表观基因组是指不伴随DNA碱基序列改变的基因表达调控机制，已知其会因衰老及环境因素发生后天变化，进而参与多种疾病的发生过程。换言之，菱本认为通过运用表观基因组关联分析（EWAS:Epigenome-Wide Association Study）来全面检测表观基因组，不仅有可能发现遗传因素，还有可能揭示环境及生活习惯对疾病产生的影响。
虐待会引发表观基因组老化
治疗与休息可实现逆转
菱本研究表观基因组的原因在于：基因组终生不会改变，而表观基因组却可通过干预进行改善。2013年由美国的Steve Horvath博士提出的“表观遗传时钟”，是一种通过解析表观基因组状态，来评估区别于实际年龄（出生后经过多少年）的生物学年龄——“表观基因组年龄”的方法。生物在承受压力或受到创伤后，老化速度会快于实际年龄，依据这一已知事实，“表观遗传时钟”有可能成为心理状态可视化的方法之一。神户市至今仍保留着监察医制度，在发现死因不明的遗体时，将在神户大学进行解剖。正因这一背景，神户大学拥有日本国内唯一、亚洲规模最大的1600例自杀者DNA样本。菱本等人对这些样本进行验证后发现，10～39岁年轻自杀者的表观基因组年龄较正常情况老化了10岁之多（图1）。此外，通过分析有受虐经历的10多岁儿童的血液样本后还确认，与对照组相比，有受虐经历儿童的表观基因组年龄发生老化，其中自杀倾向越明显的儿童，老化越显著（图2）。
图1 青少年自杀者外周血表观基因组年龄较实际年龄老化10岁以上
图2 分析的中期结果显示，受过虐待且具有自杀倾向的儿童，其表观基因组年龄升高，表明可能存在生物学层面的老化。
一个对患者颇为有利点是，即便老化已经发生，通过身心的休息或治疗仍能使表观基因组年龄恢复年轻。研究表明，在年轻抑郁症患者中，存在接受约3个月治疗后表观基因组年龄恢复年轻约1岁的情况（见图3）。菱本指出，以数值形式让患者自身的改善状态能被具体看见，对患者而言也会是积极的信号。
图3 研究实证因心理压力患病的年轻抑郁症患者，经治疗后表观基因组年龄恢复年轻。
此外，菱本还表示，针对“为何会陷入抑郁状态、攻击性状态等情绪不稳定状态”，通过基因组与表观基因组学研究也有望查明原因。自杀已成为全球性的重大问题，从以往将此类研究视为禁忌的欧美地区如今研究突飞猛进的态势中也能窥见一斑。2020年国际自杀遗传学联盟（International Suicide Genetics Consortium）成立，菱本自创立之初便参加该联盟，目前正通过全球的团队合作发表了足以登上顶尖期刊的研究成果。
近期的研究逐步查明，既存在导致自杀的风险基因，也存在抑制自杀的基因。菱本眼中闪烁着光芒，表示：“研究如今正处于‘勃发期’。未来5～6年有望获得推动新药研发和新治疗方法发现的重要知识，十年内或将出现重大突破。”（未完待续，TEXT：野野下裕子，PHOTO：松井博）
原文：JSTnews 2025年9月号
翻译：JST客观日本编辑部
