科学研究 - 【特集】挑战大脑记忆他人的机制，运用“光遗传学”在小鼠实验中接连取得成果

最尖端的科学技术，正开始清晰地捕捉此前无法看到的身体和大脑的微观世界。本特集将介绍“时间精确定格冷冻光学显微镜法”——通过冷冻定格细胞的“决定性瞬间”，以高分辨率观察毫秒级的快速生命现象。此外，本文还将介绍利用光遗传学等技术阐明了负责记忆和识别他人的神经细胞的功能，探索了自闭症谱系障碍以及共情机制的奥秘，以及探寻人体全新可视化技术所开创的未来。

我们每天在职场和学校与许多人交谈。与亲密朋友相谈甚欢，面对不擅长的人则会心生戒备。这类反应，正是因为能够识别出“这个人是关系要好的A先生”或不是才会产生的。那么，大脑究竟是如何进行区分的？东京大学定量生命科学研究所的奥山辉大教授，正通过光遗传学等科学方法，观察和操控大脑中产生“他是谁”这一信息的神经细胞活动，致力于破解记忆的内在机制。

奥山辉大
东京大学定量生命科学研究所教授

海马体内的多个神经细胞
相互组合保存“个人”信息

当我们想起某个人时，大脑中是哪些神经细胞在如何工作？这本是贴近生活的现象，但其机制却几乎不为人知。东京大学定量生命科学研究所的奥山辉大教授，正致力于在神经细胞水平上阐明生物记忆他人、区分并认识自我与他人的大脑机制。

奥山教授首先介绍了美国神经学者伊扎克·弗里德博士等人在2008年取得的研究成果。弗里德博士等人征得了为治疗难治性癫痫而在脑中植入电极的患者的同意，记录了患者观看各种影像时神经细胞（神经元）的活动数据。结果发现，有些神经细胞仅在受试者回想起美国演员汤姆·克鲁斯时才会作出反应。也就是说，大脑中的这些神经细胞是将汤姆·克鲁斯这一特定人物与他人区分开来加以保存的。

由于这些只在看到汤姆·克鲁斯时才会激活的细胞，存在于大脑中被称作海马的区域，加之海马受损的患者无法记住他人面孔超过24小时，因此此前已有观点认为，有关他人的记忆保存于海马中。但具体保存在海马的哪个部位、如何保存的，此前并不清楚。于是奥山教授通过小鼠实验，于2016年明确了对其他个体的记忆是以海马“腹侧CA1”区域多个神经细胞的“组合”方式保存的（图1）。此外，他还成功地直接访问这些记忆，人为操控了小鼠的记忆。

图1 关于他人的记忆，以“组合编码”的形式保存在海马“腹侧CA1”区域的多个神经细胞之中。假设共有9个神经细胞，其机制就是当第3、6、9号神经细胞激活时，就会回想起A；当第2、3、8号神经细胞激活时，则回想起B。

奥山教授表示：“神经细胞研究的基础是观察和控制”。他在研究中使用电极记录细胞的电变化，或利用神经细胞兴奋时会发出荧光等成像方法来观察细胞的活动。其中，通过基因工程向神经细胞导入可由光激活的蛋白质分子，从而能够以很高的时间精度仅使特定神经细胞产生兴奋的“光遗传学技术”，已经成为一种强有力的研究工具。

个人信息与属性信息相结合实现准确识别
性别信息影响记忆的价值

当我们回想友人时，不仅会想起那个人本身，同时也会识别其性别、年龄等附带信息——即所谓的属性。那么，保存友人记忆的海马又是如何保存属性相关信息的记忆的呢？

奥山教授让一只雄性小鼠分别与4只在性别、品系这两类属性上各不相同的小鼠逐一接触。奥山教授解释道，品系指遗传性状相近的群体，“拿犬类做个比方，就类似于柴犬、金毛这类划分方式”。在使雄性小鼠形成对这4只小鼠各自的记忆之后，再次让它与4只小鼠碰面，检测神经细胞的活动。结果发现，在海马腹侧CA1区域内，既存在仅对特定个体产生响应的细胞，也存在对性别、品系等属性产生响应的细胞，两类细胞共同存在。奥山教授解释道：“我认为，正是通过对特定个体产生反应的神经细胞和对属性产生反应的神经细胞的组合，得以更精确地记忆和识别他人”（图2）。

图2 海马腹侧CA1区域的神经细胞中，有对特定对象产生反应的细胞群，也有不依赖对象、仅对性别或品系等属性产生反应的细胞群。依靠这两类细胞群的组合，大脑实现对特定个体的记忆表征。

奥山教授进一步探索了雄性个体记忆与雌性个体记忆在价值属性上有何差异。实验为雄性小鼠准备了两个可自由出入的房间，在3天时间里，仅当小鼠进入其中一个房间时，通过光遗传学方法人为唤起其有关雄性或雌性个体的记忆。结果发现，与唤起雄性记忆的情况相比，唤起雌性记忆时小鼠在该房间停留的时间更长（图3）。此外，即便只激活负责雌性性别信息的细胞，也能够得到同样结果，由此表明，雌性相关记忆所具备的价值，是由性别信息本身带来的。

图3 让雄性小鼠与雄性或雌性接触，并在其中一个房间通过光遗传学方法使其回忆起对方的记忆。结果发现，当唤起雌性记忆时，小鼠在该房间停留的时间更长。这种行为在停止光照的第5天依然保留。

利用自闭症谱系障碍模型小鼠
探索病理机制

能否轻松记住友人存在一定的个体差异，也有部分人在这方面尤为不擅长。该倾向尤其可见于部分自闭症谱系障碍患者。自闭症谱系障碍的特征为不擅长沟通与建立人际关系，并且会对特定行为、兴趣产生强烈的执念等。

奥山教授表示：“自闭症谱系障碍属于先天神经发育障碍，已知有多种致病基因突变。小鼠体内同样存在功能对应的基因，这些基因功能缺失的小鼠同样会出现社交沟通障碍”。他希望通过小鼠实验来阐明自闭症谱系障碍患者的记忆机制。

小鼠能够区分熟悉的个体和陌生的个体，并且具有主动接近陌生个体以探查对方的天性。也就是说，如果小鼠主动接近曾经见过的个体，那就意味着它没有想起“曾经见过”的事实。

奥山教授利用小鼠的这种特性进行实验，发现自闭症谱系障碍源于海马腹侧CA1区域的异常。研究发现，当在该区域敲除自闭症谱系障碍相关基因之一Shank3的功能时，小鼠出现了“记忆朋友的能力下降”这一自闭症谱系障碍样症状。这项2024年的研究成果有望通过推进对自闭症谱系障碍神经发育障碍机制的理解，进而推动新治疗方法的开发。

将自我与他人相重叠的
“共情大脑”的本质是什么

奥山教授的研究从对他人的认知进一步发展到“如何区分自我与他人”。他关注的是“共情”。奥山教授解释道：“当我们对他人产生共情时，会将自我与他人重叠，思考与对方相同的事情。这相当于自我与他人的边界暂时消融。但人类也并非总是处于共情状态。究竟是什么将自我与他人区分开来，构成了自我呢？我们正从‘他人眼中的自我’这一视角推进研究”。

对他人产生共情在日常生活中，对于与周围的人建立良好的人际关系至关重要。共情的根本在于情绪从他人传递到自我，这被称为“情绪传染”。情绪传染在小鼠中也会发生，小鼠看到其他个体感受到恐惧或疼痛时，自己也会采取蹲伏颤抖的“僵住行为”或逃跑行为等。人类大脑研究中曾提示前额叶皮层区域与共情有关，但神经细胞层面的机制此前一直未被阐明。

奥山教授通过使用荧光分子的成像方法，发现当其他小鼠受到电击时做出反应的神经细胞群，与自己在表现出僵住行为时被激活的神经细胞群存在重叠。这一结果表明，存在能够对“他人”和“自我”两种信息都做出反应、并能将他人信息如同自身信息般转换的神经细胞群。自闭症谱系障碍的特征之一是难以对他人产生共情，基于这项研究成果，希望今后能进一步加深对自闭症谱系障碍的理解。

研究为什么会“讨厌”曾经亲近过的对象
在“无人雪原”迈出科学的第一步

奥山教授的研究室还在研究针对特定对象的“厌恶”情绪是如何形成的？以及其在大脑内的机制。首先研究人员通过人为调控小鼠的攻击性，制造出“遭到昔日关系亲近对象的突然攻击”的情况，构建出实验小鼠开始回避该对象的实验条件。

接着，通过光遗传学方法操控开始回避对象的小鼠的特定神经回路，研究了伴随开始讨厌对方而形成的神经回路变化。结果发现，随着厌恶情绪的形成，连接海马腹侧CA1区域、与情绪相关的大脑区域杏仁核、以及与动机和行为选择相关的大脑区域伏隔核的神经回路的突触连接和神经活动发生了变化（图4）。