科学研究 - 用数理模型诠释慢性荨麻疹的发病机理，借助数学的力量实现个体化最佳治疗

李圣林
京都大学高等研究院教授
2021年起担任CREST研究负责人

荨麻疹是全球每五人中就有一人罹患的常见皮肤病。其发病机理长期以来一直是个谜。京都大学高等研究院人类生物学高等研究基地（WPI-ASHBi）的李圣林教授，从数学家的角度审视皮肤上出现的风疹块，构建数理模型模拟出了荨麻疹的病态。她的研究不仅展示了数学方法的有效性，还挑战了病理机制的阐明，以及为每位患者提供最佳的治疗方案。本文走近这位在脑海中自由自在地构建数学公式，为明确难治性皮肤疾病的病理而奋斗的学者。

缺乏模式动物，发病过程成谜
难题点燃研究者之魂

荨麻疹虽是常见的皮肤疾病，但其详细的发病机制尚不清楚。这是因为荨麻疹是一种只发生在人类、马和黑猩猩身上的疾病，无法制备小鼠等常规实验模式动物的缘故。在荨麻疹中，症状持续6周以上的“慢性荨麻疹”治疗困难，甚至有长达数年间苦于该病的患者，因此阐明其病理一直是医学界长期以来的课题。

从数学家的角度出发，采用与以往完全不同的思路来挑战这一难题的，是京都大学高等研究院的李圣林教授。李教授原本就对图灵斑图的形成机制抱有兴趣，一直在尝试通过数理模型来理解生命的发生过程以及动物体表图案是如何形成的。她认为，人体皮肤上出现的图案是体内状态在体表的“显现”形式，如果能够构建一个反映体内状态的数理模型来再现皮疹的形态，那么反过来，就可以通过该模型从皮肤的形态推断出体内的状态。

李教授开启荨麻疹相关研究的契机，是荨麻疹领域权威专家、广岛大学的秀道广教授（现广岛大学名誉教授）前来询问“能否用数学方法解析荨麻疹的皮疹模样”。用数理方法描述毫无规律的复杂形态，在数学中也是极具挑战性的问题。李教授是数学家，对荨麻疹的发病机制一无所知，她起初觉得“绝对不可能，想回绝秀道广教授”，但与此同时，“看起来无法攻克，所以更想挑战一番”的念头也点燃了她心中的研究之火。

皮疹形态的生成模型
不断优化助力临床应用

荨麻疹的主要原因被认为是一种在免疫中起重要作用的化学物质——组胺的过度释放导致。皮肤内被称为肥大细胞的免疫细胞，在过敏原等外在刺激下会释放组胺，致使血管壁（内皮细胞）产生缝隙，血浆成分自缝隙渗出，便会在皮肤表面形成数毫米至数厘米、伴随泛红与肿胀的皮疹（图1）。在此过程中，释放出来的组胺会进一步刺激肥大细胞分泌更多组胺，形成正反馈。

图1 皮疹形成的机制。通常认为，肥大细胞释放的组胺在血管壁（内皮细胞）上造成间隙，血浆从间隙中渗出是导致皮疹的原因。

然而，仅是组胺的释放的话，皮疹应该均匀地出现在整个皮肤上，无法解释皮肤上呈现的各种形状的模样。因此，李教授构建了一个不仅考虑了组胺的释放，还导入了抑制组胺释放的机制，构建了一个用数学公式表示患者体内状态的数理模型（图2）。

图2 李教授设计的皮疹数理模型。在组胺释放的基础上加入了组胺释放抑制机制，由此可以形成皮疹的各种形态。

这个公式以描述物质随时间在空间中扩散行为的“反应扩散方程”为基础，加入了表示肥大细胞释放组胺的项（右起第二项）和表示抑制组胺释放的项（右起第三项）等。李教授称，这是一个用一行公式抓住了形态时空多样性本质的“在数学上非常优美的公式”。

虽然使用这个数理模型能够生成各种皮疹形态，但李教授并不满足于此。因为这个模型无法表现现实世界中的详细病理，也无法评估药物对患者的效果，所以还不能说在临床医疗中十分有用。于是，她与广岛大学研究生院医系科学研究科的研究人员合作，决定创建一个专门针对慢性荨麻疹的新数理模型。

将皮疹形状分为5类
基于体内状态判断治疗方法

共同研究采取了这样的分工：由广岛大学的团队根据细胞实验结果推断慢性荨麻疹患者体内的情况，李教授则将其“翻译”成数理模型。广岛大学团队推断的皮疹发生机制如下（图3）。

图3 广岛大学团队基于细胞实验推断的慢性荨麻疹发病机制。机体受到刺激后，血管内的嗜碱性粒细胞和皮肤中的肥大细胞释放组胺，由此形成血管内皮细胞间隙导致血浆渗漏，导致皮疹。腺苷是一种抑制组胺释放的物质。

首先，血液中流动的一种白细胞——嗜碱性粒细胞和皮肤中的肥大细胞在受到外部刺激后开始释放组胺。接着，嗜碱性粒细胞释放的组胺会促使血管壁的内皮细胞表达组织因子——一种启动血液凝固反应的蛋白质。同时，经组织因子激活的凝血因子会进一步促进嗜碱性粒细胞释放组胺。

另一方面，因组织因子表达而被激活的部分血液凝固因子会渗出血管外，刺激肥大细胞。这种刺激导致肥大细胞释放大量组胺，从而使血管内皮细胞的间隙进一步扩大。于是，更多的血液凝固因子被渗漏出来，也进一步增强了对肥大细胞的刺激，导致组胺的释放越来越多。

李教授将上述一整套的作用机制构建为由4个方程组成的数理模型（图4）。利用这个模型，她通过改变组胺的释放率和扩散的容易程度，反复进行计算机模拟。结果发现，组胺的分布模式可以分为5种类型：“环状”和“断续环状”这类边缘隆起的形态，以及“地图状”、“圆形”和“点状”这类区域隆起的形态（图5上）。

图4 李教授基于图3的生理机制构建的数理模型。将广岛大学团队推断的患者体内发生的状况“翻译”成了4个数学公式。

研究团队根据上述模拟结果，开发了可直接应用于临床的“皮疹形态分类标准”，交由皮肤科医生对照105名慢性荨麻疹患者的皮疹影像，并按照该标准进行分类。结果显示，87.6%的患者可以被归类为这5种模式之一。医生虽早已观察到皮疹存在多种形态，却从未想到能借助数学公式量化表征皮疹外观与体内病理状态，因此对该研究成果给予了高度评价。

李教授等人进一步通过分析数理模型，确定了每种皮疹分类的形成机制取决于血管内皮细胞的组织因子表达水平与肥大细胞组胺释放强度二者之间的平衡关系（图5下）。团队还研究了皮疹从出现到消失的各个阶段以及各种形状中，嗜碱性粒细胞和肥大细胞分别参与到了何种程度。目前，抗组胺药被用作荨麻疹的基础治疗药物，但约30%的患者无法获得理想的效果。如果能够借助数理模型，通过皮疹外观形态推断患者体内的病理状态，那么今后就有望实现精准判断，比如针对点状风疹块，采用靶向嗜碱性粒细胞的疗法会收效更佳。

图5 慢性荨麻疹的5种分类模式及从数理模型推导出来的体内状态。105名患者中有87.6%可以被归类为5种模式中的一种。

为了学习数理生物学重返校园海外留学
跨越学科分类的研究角度

用数学巧妙阐明荨麻疹病理机制的李教授，并非一开始就想当数学家。她在韩国釜山出生成长，曾立志攻读建筑学，但在那个时代女性被认为不适合工科，于是排除那些专业后她最终进入了理学院的数学系。在那里学习到的纯数学知识，为她日后的研究打下了根基。李教授笑着说：“我现在可以不用纸和笔，直接在脑子里处理数学公式和数学架构。”

人生的重大转折发生在她在韩国完成硕士课程来到日本之后。在从零开始学习日语、做全职主妇的日子里，有一天她被偶然拿到的一本书所深深吸引。那本书用数理模型解释了生物入侵和传播的过程，她震惊地发现自己一直以为只是符号与理论世界的数学，竟然也能与生物学紧密相连。

同时，天才数学家艾伦·图灵提出的“图灵斑图”理论令她深受触动，该理论借助数学公式阐释生物体表纹路的生成机理。为了学习数理生物学，她进入冈山大学研究生院，时隔4年重返研究的世界。博士在读期间，为系统学习斑图的数理建模方法，她还前往英国牛津大学留学。虽然只有短短一年时间，但通过全身心投入研究，得到一众学者的认可，并搭建起了沿用至今的国际数学生物学研究者交流人脉。

这段看似反复曲折的经历，让李教授拥有了突破固有学术分类框架束缚的独特视角。在牛津大学开展研究的过程中，她意识到“要构建数理模型，必须仔细观察目标的生物现象”。本着“生命的奥秘，由生命本身来诉说”这一理念，她用数学家的视角观察着真实世界发生的现象。李教授表示，这种态度正是她最大的优势，也是解开无人能解的皮肤病之谜的原动力。

提供个体化最佳治疗方案
目标是开创“数理皮肤医学”

在数理模型中，研究者以“要阐明哪种现象、怎样的机制”为核心，从零开始构建方程式。李教授表示：“数理模型是在无限组合中，围绕‘我们想要观测什么’来构建的。这需要一种堪称数学家工匠技艺的直觉。然而，仅有数理模型，数理研究只会停留在基础研究层面。未来的数理需要比现在更大的变革。”

李教授的兴趣不仅限于基础研究。深为一线临床医师救治患者的热忱所触动，她不再只“追求优美的数学公式”，也开始关注“救助病患”。目前，她正在开发一个系统，只需用智能手机拍摄荨麻疹的患部，就能从其形状推断体内的状态。这项研究不仅融合了数理模型，还融合了最前沿的数据科学和AI。如果能够实现，将有望实现个体化医疗，无需开展对身体带来负担的各类检查，即可提供最佳治疗方案。在药物研发领域，如果能根据从皮疹模式推断出的体内状态来开发治疗药物，或许能够缩短疗程、防止病情转为慢性。

皮肤疾病还有许多未解之谜。李教授满怀热忱地表示：“我不想只做那些看起来能完成的研究，而是立志去追逐怀揣远大理想的开拓性课题。将来，我希望能开创出数理皮肤医学这一全新领域。”

能参与CREST这样的大型项目，除了充实的成就感，也肩负着重大责任。为了激励自己挑战困难的目标，她特意开始了自己并不擅长的跑步运动。为了顺利推进大型科研项目，她正努力充实自己的精神和体力。李教授以不受现有学术框架束缚的视角，跨越数学与医学的边界，正在努力创造一个未来的医疗，她的探索之路至今仍在坚定推进之中。

（TEXT：安藤鞠、PHOTO：大林博之）