京都府立医科大学研究生院医学研究科的木下真央助教与该校附属医院的佐和贞治院长、东京科学大学综合研究院难治疾患研究所的内田智士教授等人共同开发出了利用信使RNA（mRNA）制造针对铜绿假单胞菌抗体的新一代抗体疗法。研究人员设计了一种小型抗体的mRNA，这种抗体能够给铜绿假单胞菌针状结构“T3SS”加盖。通过投放该抗体，证实对接种了患者来源多重耐药铜绿假单胞菌的免疫缺陷小鼠具有优异的治疗效果，因而有望作为防治多重耐药铜绿假单胞菌的对策。相关成果已发表在期刊《Nature Communications》的4月9日刊上。
图1.小鼠治疗实验。A.实验概要；B.正常小鼠感染模型的生存率；C.免疫缺陷小鼠感染多重耐药兼高毒力铜绿假单胞菌后的生存率。（作者参考《Nature Communications》刊载图制作，供图：京都府立医科大学）
多种抗菌药物无效的多重耐药菌（AMR）正在全球范围内持续增加，据估计，2019年其直接致死人数达到127万，预计到2050年其致死人数将超过癌症。其中，80%的死亡病例是以铜绿假单胞菌为代表的6种细菌导致。
铜绿假单胞菌虽然不感染健康人群，但会感染免疫力低下人群，引发肺炎和尿路感染。目前已知其通过具有针状结构的Ⅲ型分泌装置（T3SS）向宿主细胞内注入毒素，进而破坏细胞。
此次研究团队设计了以T3SS为靶点的抗体编码mRNA，并探讨了让抗体在体内产生，从物理层面封闭T3SS从而抑制毒素注入的治疗方法。
首先，研究团队设计了仅由Y字形IgG抗体顶端抗原结合部位构成、编码“scFv-m166”（小型抗体）的mRNA。同时设计了编码包含抗体抗原结合部位以外的Fc区域抗体的mRNA，以及编码仅含与铜绿假单胞菌无关的抗原结合部位抗体（对照组）的mRNA，并开展了将各类mRNA包裹于脂质纳米颗粒中后，对小鼠进行静脉给药的实验。
AlphaFold3（蛋白质三维结构预测模型）预测出小型抗体能够结合铜绿假单胞菌T3SS针尖对应部位，而通过结合两个分子的抗体或能强力抑制毒素注入。
在先给药mRNA、后接种铜绿假单胞菌的（预防模型）实验中，对照组（未给药mRNA）小鼠在1～2天内全部死亡，小型抗体组约80%存活，展现出显著的治疗效果。含Fc区域的抗体组存活率次之，同样表现出较高的生存率。
在先接种铜绿假单胞菌、后给药mRNA的（治疗模型）实验中，对照组（未给药mRNA）同样全部死亡，小型抗体组生存率约80%，展现出显著的治疗效果，含Fc区域的抗体组生存率约50%。
临床上，多重耐药铜绿假单胞菌感染免疫力低下患者已成为一项难题。为此，研究团队开展了模拟这一临床场景的实验。
对免疫缺陷小鼠接种患者来源多重耐药铜绿假单胞菌，比较蛋白抗体（非mRNA）与现有抗菌药物（粘菌素）的给药效果时，结果显示蛋白抗体治疗组的生存率较高。
此外，分别给予小型抗体和含Fc区域抗体的mRNA时，两组生存率均显著高于蛋白抗体组，其中小型抗体组显示出更高的生存率。
在此基础上，研究团队开展了小型抗体和含Fc区域抗体分别与现有药物联用的实验。
结果显示，小型抗体与现有药物联用实现了100%生存率，而含Fc区域抗体与现有药物联用的生存率仅约50%。
研究证实，给药后的“scFv-m166”可在肝脏中产生抗体，且因抗体实现了小型化，比含Fc区域的抗体更易到达作为感染部位的肺深部。常规尺寸抗体的肺部到达率低曾是一项技术难题。
使用脂质纳米颗粒包裹小型抗体的mRNA并静脉给药后，数小时内血中的抗体浓度便会上升，给药后数天内可在肝脏持续产生抗体。研究团队认为，抗体因仅保留抗原结合部位从而实现小型化，不仅减少了免疫激活引发的炎症反应等副作用，还通过机体固有的免疫力清除了铜绿假单胞菌。
针对传染病的抗体药物虽疗效确切，但因成本高昂，缺乏现实可行性。相比之下，基于mRNA的疗法有望降低成本，且具备广泛的应用潜力。
佐和院长表示：“与既往蛋白抗体疗法相比，本方法采用mRNA，具有解决成本和速度两大难题的潜力。我认为，本次开发的技术是一项有希望发展城为针对包含细菌、病毒在内的各类传染病的新型免疫疗法的新型医疗技术。”
原文：《科学新闻》
翻译：JST客观日本编辑部
【论文信息】
期刊：Nature Communications
论文：Fc-Free Single-Chain Antibody mRNA Therapy for Airway Infection of Multidrug-Resistant Pseudomonas aeruginosa
DOI：10.1038/s41467-026-71040-8
