国立研究开发法人日本医疗研究开发机构（AMED）正在实施一项2024年起为期5年的“智能生物制药研究支援事业”。为了从日本国内创制出革新性生物药品，该事业以“向临床试验等阶段进阶”为目标，目前有19个项目正在推进之中。
京都府立医科大学研究生院医学研究科教授 中田慎一郎（供图：京都府立医科大学）
近年来，随着基因组解析技术的进步，许多遗传性疾病的致病基因突变被确定。然而即便能够诊断出病因，但大量疾病仍缺乏有效的治疗方法。尤其是在新生儿期或婴儿期发病的重症遗传性疾病中，从诊断到治疗的时间极为有限，能够在早期进入治疗的机制至关重要。此外，罕见病患者数量稀少，从开发成本角度看，存在企业难以单独开发治疗方法的难题，因此有必要确立包括学术界及初创企业在内的新型合作体系。
图2 对于拟采用基因组编辑基因治疗的难治性遗传性疾病而言，这类疾病重症度高，且通常需要出生后立即进行治疗干预。然而，目前仍有大量疾病尚无根治方法。我们致力于发展融合基因组编辑技术与递送技术的基因医疗技术，以实现出生后早期难治性遗传性疾病的治疗。※基于ChatGPT生成内容部分修改而成（供图：京都府立医科大学）
我们的研究团队旨在构建从基因组诊断到治疗材料开发与供给一体化的“核酸编辑医疗管道”。目标是确立能够根据每位患者的基因突变精准修正DNA或RNA，将诊断结果直接衔接到治疗方案中的个体化医疗社会落地模式。具体而言，本研究的重要目标是建立以基因组编辑介导的DNA修正和反义核酸（ASO）介导的RNA修饰为核心，能够根据疾病种类和突变性质选择最优治疗策略的体制。
既往的基因治疗大多采用补充正常基因（cDNA）的方法，但存在基因表达调控困难以及病毒载体来源DNA整合入基因组引发致癌风险等难题。本研究强调“直接修正和调控突变本身”，采用能够直接干预疾病病因的核酸编辑技术。特别是通过我们自主研发的、不使用DNA双链断裂和外源DNA、以单链断裂为起点利用DNA修复机制的技术，实现了兼具高安全性与高精度的治疗方案。
本研究的另一大支柱是开发出能够将编辑工具在体内直接递送至靶标器官的递送技术。我们以基因修正细胞在体内易于获得增殖优势的造血系统疾病为重点研究对象，实现仅凭少量修正细胞也能期待治疗效果的情形。我们也在就肌肉疾病推进验证工作，通过改良和整合采用mRNA、核糖核蛋白、脂质纳米颗粒等的递送技术，实现无需体外操作的体内（in vivo）基因组编辑治疗。
目前，我们正以免疫异常症和肌营养不良症为核心，利用模式动物和患者来源细胞开展治疗效果的验证。针对部分疾病，我们也将作用于RNA水平的ASO疗法列为临床候选。此外，在安全性评价方面，我们正在开展基于全基因组解析的脱靶突变全覆盖解析，积累实证性数据。
本研究中，我们战略性地选定了具有发展前景的目标疾病、基因组编辑方法和递送方法，正在推进着眼于“向临床阶段转化”的研究开发。通过这种分阶段的筛选，将研究成果衔接到实际医疗中。
大多数遗传性疾病因患者数量稀少，治疗方法的开发往往被搁置。然而，随着核酸编辑技术的发展，直接作用于致病基因的治疗正在成为现实的选择。本研究将实证从诊断到治疗一体化的新型医疗流程，构建能够更快地为有需要的患者提供治疗的机制。通过这些努力，我们希望能够改变罕见病医疗的诊疗模式，未来为每位患者提供最佳治疗方案。
原文：《科学新闻》
翻译：JST客观日本编辑部
