日本东北大学研究生院医学系研究科的阿部高明教授与东北大学医院肾脏与高血压内科的渡边骏医师等人的研究团队于8月30日宣布，全球首次通过临床试验确认了慢性便秘治疗药“芦比前列酮”可抑制慢性肾脏病（CKD）患者的肾功能恶化。该成果有望应用于肾脏病及其他各类疾病的新疗法开发，相关研究结果已发表在期刊《Science Advances》的8月30日刊上。
图1.研究概念图（供图：东北大学医院渡边骏医师）
CKD是一种由糖尿病、高血压等多种因素引发的高患病率疾病，当病情进展至肾衰竭，会呈现尿毒症症状并需要透析。在CKD患者中，约六成合并便秘，随之而来的肠道菌群紊乱会进一步加速肾功能下降，二者构成恶性循环。
此前，研究团队已报告称，对CKD模型实验动物施用慢性便秘治疗药，可减少尿毒症毒素并改善肾功能。慢性便秘治疗药（泻药）包含多种作用不同的药物，其中芦比前列酮是一种可促进肠液分泌的新型药物，已被确认具有其他药物所不具备的缺血性肠道损伤保护作用及肠道有益菌增加作用。
为此，在国立研究开发法人日本医疗研究开发机构（AMED）的支持下，研究团队于2016—2019年间开展了一项由日本国内9家医疗机构参与的多中心联合临床试验（LUBI-CKD TRIAL），以验证芦比前列酮对肾衰竭进展的抑制效果。
该试验为双盲、安慰剂对照的医生主导型临床试验（Ⅱ期），以118名20岁以上的中度至重度肾衰竭患者（CKDⅢb-Ⅳ期）为研究对象，将其分为芦比前列酮8μg给药组、芦比前列酮16μg给药组及安慰剂给药组（每组给药周期均为24周），对药物的有效性与安全性进行评估。无论受试者是否患有慢性便秘，均使用了未在日本国内上市的小剂量制剂（8μg），原因是常规泻药存在引发肾功能下降的可能性。
结果显示，硫酸吲哚酚（尿毒素）的变化在三组间无统计学显著差异。另一方面，芦比前列酮给药组的估算肾小球滤过率（eGFR）得以维持，提示该药可能具有抑制CKD进展的效果。此外，该效果在中度肾衰竭患者中尤为显著。
为明确这一作用机制，研究团队获取了试验参与患者的生物样本（血液、尿液、粪便），并开展了针对肠道菌群的全面宏基因组分析及代谢组学分析。
结果显示，在芦比前列酮起效组中，携带多胺合成酶基因（aguA）的有益菌有所增加。与此相应地，作为多胺一种的血液中亚精胺浓度也有所上升。
已知aguA是一种在“利用精氨酸合成亚精胺”途径中发挥作用的酶，而亚精胺则起到改善受损细胞线粒体功能的作用。研究中进一步证实，在芦比前列酮治疗的起效组中的亚精胺增加；向肾衰竭小鼠施用亚精胺后，其肾功能得到改善，线粒体形态异常及功能障碍均得到恢复。
未来，研究团队旨在开发可识别“获得最大疗效的患者群体”的生物标志物，从而提高试验效率。
渡边医师表示：“我们认为‘肠道菌群——多胺——线粒体’之间的关联有望成为一种新的治疗策略。希望能尽快将本研究取得的成果推进至药物审批阶段。”
原文：《科学新闻》
翻译：JST客观日本编辑部
【论文信息】
期刊：Science Advances
论文：Lubiprostone in Chronic Kidney Disease: Insights into Mitochondrial Function and Polyamines from a Randomized Phase 2 Clinical Trial
DOI：doi.org/10.1126/sciadv.adw3934
