由日本东海大学理学部化学系的荒井坚太讲师、岩冈道夫教授，日本东北大学跨学科科学前沿研究所的奥村正树副教授，该大学多元物质科学研究所的稻叶谦次教授，大阪大学蛋白质研究所的北条裕信教授，韩国基础科学支援研究院的李映昊教授组成的国际合作研究团队，成功地通过仅混合构成胰岛素的2条不同的多肽链，便高效合成出了人工胰岛素（硒胰岛素、Serenium Insulin）。研究证实，合成的硒胰岛素由于形成了分子集合体而不易被分解，具有长时间降血糖作用。这为新型长效制剂的设计方向提供了选择。相关项研究成果已发表在了《Communications Chemistry》的电子版上。
硒胰岛素的化学合成（供图：东海大学）
长效机制（供图：东海大学）
世界卫生组织（WHO）称，截至2021年，全球的成年糖尿病患者数量已达5亿3700万人，目前每10名成年人中就有1人是糖尿病患者。胰岛素制剂目前是通过培养转基因细胞来收获胰岛素并加以化学修饰来制造的。与此相对，仅通过化学反应合成胰岛素的技术开发也在推进之中。
东海大学、东北大学和大阪大学的研究团队于2017年成功地将构成胰岛素的2条不同多肽链（A链和B链）之间形成的暴露在分子表面的二硫键中的硫原子替换为硒原子，化学合成了硒胰岛素，而且发现硒胰岛素对胰岛素分解酶（IDE）具有分解耐受性。但当时的合成收率低至27%，且硒胰岛素不易被IDE分解的原因也不清楚。此后，研究团队探讨了野生型胰岛素化学合成的高效化，并于2018年确立了胰岛素的高效化学合成法（NCA法）。NCA法只需混合未经化学修饰的天然A链和B链，即可以49%的收率获得胰岛素。
在本次的研究中，进一步通过应用NCA法的反应条件，研究人员成功地从反应溶液中未经化学修饰的硒胰岛素A链和B链中以72%的高收率一步合成了硒胰岛素（只需混合）。
研究人员还通过改变硒胰岛素的浓度，详细研究了合成的硒胰岛素的IDE耐受性。硒胰岛素在所有应用的浓度条件下都表现出比野生型胰岛素更高的IDE耐受性。而且，当将硒胰岛素与野生型胰岛素混合时，野生型胰岛素的IDE耐受性也提高到了与硒胰岛素相当的水平。鉴于IDE是通过将单体胰岛素纳入反应口袋来分解胰岛素的，硒胰岛素有形成多聚体的可能。
对此，为研究胰岛素多聚体形成的详细情况，在韩国基础科学支援研究院（KBSI）的协助下，研究人员利用分析型超速离心（AUC）法和圆二色光谱仪（CD）调查了可溶性多聚体的形成状况及其热稳定性。AUC分析结果显示，与野生型胰岛素相比，硒胰岛素在低浓度下形成了二聚体和六聚体等。此外，研究表明，硒胰岛素和野生型胰岛素在低浓度条件下形成了类似的多聚体。
研究认为，不易分解的硒胰岛素长时间停留在体内，因而产生的降血糖作用能够长时间持续。据此，研究人员将不同种类的胰岛素分别皮下注射到正常大鼠和糖尿病大鼠体内并监测血糖值的变化，结果发现，硒胰岛素与野生型胰岛素相比，能够持续更久地发挥降血糖作用。
迄今为止的长效胰岛素制剂，要么通过使胰岛素凝聚以延缓其在血液中的扩散，要么通过将胰岛素与其他蛋白质结合以抑制其分解。而本次的研究，是通过对胰岛素分子表面进行化学修饰，使之形成可溶性多聚体而抑制IDE的分解，使胰岛素的长时间体内停留成为可能，发现了长时间的药理作用。这为长效胰岛素制剂开发，提供了新的设计理念。
原文：《科学新闻》
翻译：JST客观日本编辑部
【论文信息】
杂志：Communications Chemistry
论文：Diselenide-bond replacement of the external disulfide bond of insulin increases its oligomerization leading to sustained activity
DOI：10.1038/s42004-023-01056-4
