客观日本

九州大学在成体小鼠内耳实现神经元新生,丧失的听力得到恢复

2021年12月15日 生物医药

尽管人们一直认为成年哺乳动物的听觉神经不会再生,但九州大学的研究团队发现,成体小鼠受损的内耳会产生少量的新神经元。对小鼠同时给予生长因子和丙戊酸,神经元的数量获得显著增加。研究团体由此确认,丧失的听力可以恢复。这是九州大学研究生院医系学府的研究生胁园贵裕(研究时)和特别研究员安井彻郎(研究时)与中嶋秀行助教和中岛钦一教授等人组成的研究团队取得的成果,有关论文已经发布在JCI insight上。中岛教授表示:“此次只观察了实施处理后35天的情况,还需要调查长期影响和施万细胞转化为神经元的机理等,还有很多课题有待解决。研究团队打算继续进行基础研究,并利用大型动物和非人类灵长动物等验证治疗效果,探索临床应用的可能性。”

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内耳损伤导致的螺旋神经节神经元(SGNs)丢失是引起感音神经性耳聋的原因之一。尽管内耳的类神经干细胞-施万细胞在损伤后具有一定的增殖能力,在分化为SGNs的过程中大部分施万细胞都会死亡,因此无法弥补损失的SGNs。在本研究中,我们通过损伤后给予生长因子促进了施万细胞的增殖,丙戊酸(VPA)给药促进了增殖细胞朝神经元分化并且改善新生神经元的存活率,从而使损失的SGNs成功再生。(图片:九州大学)

根据WHO的数据,全球有超过5%的4.3亿人患有难听等听力损失症状,预计到2050年这个数字将达到近25亿人。听力损失目前只能通过佩戴助听器或植入人工耳蜗的方式来治疗,尚无根治方法。另一方面,在临床上,如果作为初级听觉神经元的螺旋神经细胞等螺旋神经节(SG)细胞还残留一定数量的话,则可以结合人工耳蜗进行治疗。

据报告,SG受损时会出现神经干细胞样细胞,但这些细胞不会分化为神经元,而是全部分化为胶质细胞,未能观测到听力的改善。

研究团队通过详细分析听力受损小鼠的SG后发现,受损时出现的增殖细胞有很少一部分会分化成神经元(SGN)。因此认为,如果能通过向受损后出现的这种增殖细胞施用增殖促进因子和分化/存活促进因子来增加新生神经元的话,或许可以改善因受损而一度丧失的听力。

成体小鼠的SG由大多数细胞均处于静止状态的SGN和帮助神经元发挥作用的施万细胞组成,二者在生理学条件下均不具备增殖性。虽然发育中的SG在胎儿期第14天时有很多增殖细胞,但这些细胞在出生后7~14天细胞就会失去增殖性,8周龄成体小鼠的SG中没有增殖细胞。

据报告,被用作强心剂的哇巴因会诱导SGN发生细胞凋亡,研究团队向成体小鼠的内耳施用哇巴因后发现,SGN减少并出现增殖细胞。仔细观察,发现了少数增殖后变为神经元的细胞。但对于受损后的听力而言,螺旋神经节中存在的SGN数量过少。

因此,研究团队在哇巴因给药后第3天、增殖细胞数量最多的时候进一步给予了生长因子(GF),发现在哇巴因给药后第7天增殖细胞的数量显著增加。然而,直到第28天观察时SGN的细胞数量依然很少,说明只给予GF最终仍无法增加SGN的数量。

中岛教授大约10年前发现,抗癫痫药VPA可通过抑制组蛋白去乙酰化酶诱导神经干细胞的神经元分化,同时增强神经元的存活。因此给予GF后又给予VPA,并在哇巴因造成损伤第28天后观察了SGN的数量。

结果显示,通过给予GF和VPA,SGN的细胞数量显著增加。另外,通过ABR检查测量小鼠的听力发现,对普通小鼠实施哇巴因处理后,第7天时听力完全丧失,而利用GF和VPA进行治疗的小鼠,实施哇巴因处理后第35天,听力得到了改善。

本次研究具有重要意义的是,成功实现了过去被认为不可能的内耳神经元新生。虽然目前尚处于基础研究阶段,但将来有望彻底治疗包括老年性耳聋在内的听觉损失症状。

原文:《科学新闻》
翻译编辑:JST客观日本编辑部