客观日本

日本查清癌细胞形成类血管网结构的机理,发现癌细胞繁殖的关键

2020年03月27日 生物医药

日本大阪大学数据能力前沿机构的中野贤特任副教授带领的研究团队、与大阪大学研究生院生命机能研究科的平冈泰教授带领的研究团队和国立研究开发法人信息通信研究机构(NICT)的原口德子主任研究员带领的研究团队通过联合研究,成功在试管内再现了癌细胞群自生成类血管网状结构的现象(图1)。另外,研究团队还利用基于简单的个体模型的模拟发现,细胞之间的力对于类血管网状结构的形成非常重要。

日本查清癌细胞形成类血管网结构的机理,发现癌细胞繁殖的关键

图1:约10万个癌细胞在试管内形成的网状结构(显微镜照片)。圆形区域的直径为14mm

此次,联合研究团队通过模拟再现在基质胶上培养细胞时实现的癌细胞群的动作发现,在相互远离的细胞之间发挥作用的“远端力”以及仅在相互接触的细胞之间发挥作用的“接触力”对癌细胞网状结构形成至关重要。这项成果有助于了解癌细胞增殖、浸润和转移的机理,开发通过控制这两种力,抑制类血管网形成的新抗癌药物。

癌细胞要想持续在体内增殖,需要不断获得营养。已知癌细胞为获得营养会分泌促进血管生长的信号分子,让血管、也就是营养源向自己的方向生长。更令人吃惊的是,最近的研究表明,癌细胞本身会形成类似于血管网的网状结构,并协调性进入血管或者使获得的营养在癌细胞间循环。由于很难在试管内再现癌细胞形成的网状结构,过去一直不了解癌细胞形成这种结构的机理。

研究团队通过在基质胶上培养癌细胞发现,癌细胞群会进行自组装,从而形成网状结构。研究团队用显微镜观察各癌细胞此时的动作发现,在细胞之间发挥作用的两种力对癌细胞形成网状结构至关重要。

第一种力是在远离的细胞之间工作的力,研究团队将其命名为“远端力”。就像两个物体被万有引力吸引一样,物理上远离的两个癌细胞会向彼此的方向移动。观察确认,在这种力的作用下,细胞群会向细胞密度高的方向移动,形成聚集体(图2)。

日本查清癌细胞形成类血管网结构的机理,发现癌细胞繁殖的关键

图2:癌细胞的集体移动与聚集(显微镜照片)
左侧照片是实验初期状态。大约存在700个癌细胞。其余3张照片显示了随意选择的71个癌细胞在5小时内移动的轨迹。很多癌细胞偏向右上方移动,形成了聚集体。物理上远离的细胞向同一方向移动,表明存在远端力。各正方形区域的尺寸为1mm x 1mm。

另一种力仅在存在物理性接触的细胞之间工作,研究团队将其命名为“接触力”。虽然癌细胞倾向于朝着细胞密度高的方向移动,但并不是所有细胞都如此,也会朝着存在物理性接触的细胞的方向移动(图3)。研究发现,在通过远端力形成细胞聚集体的同时,聚集体之间还会通过接触力连接,由此形成独特的网状结构。

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图3:癌细胞群形成网状结构的过程(显微镜照片)
绿色圆圈内的细胞最初向左下方移动(0~1小时),然后向蓝色圆圈内的细胞的方向生长 (2.5~5小时)。由此形成连接左下方聚集体和右上方聚集体的“桥梁”。绿色圆圈内的细胞向物理接触的蓝色圆圈内的细胞方向移动(2.5~5小时),表明存在接触力。各正方形区域的尺寸为0.5mm x 0.5mm。

研究团队利用考虑了远端力和接触力的简单个体模型,再现了癌细胞形成各种结构的过程(图4)。在个体模型中,约10万个细胞每个都被视为一个个体,根据基于远端力和接触力的简单法则移动。远端力在任意两个细胞之间发挥作用,接触力在相互接触的细胞之间发挥作用。研究团队在导入这两种力的模拟中,如实再现了生物实验获得的结果(图5)。

而仅使用其中一种力的模拟未能再现实验结果。这表明,在癌细胞的结构形成中,远端力和接触力都非常重要。根据研究成果认为,细胞之间有远端力和接触力在发挥作用,用简单的模型说明了复杂的生命现象。

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图4:癌细胞群形成的结构(显微镜照片)
癌细胞群在细胞密度较低时,会在各处形成孤立的“离岛”。在细胞密度较高时,则形成没有缝隙的“大陆”。通过其间的细胞密度形成独特的网状结构。各圆形区域的直径为14mm。

日本查清癌细胞形成类血管网结构的机理,发现癌细胞繁殖的关键

图5:模拟结果
通过模拟再现了癌细胞群根据初期密度形成各种结构的现象

论文信息

题目:Roles of Remote and Contact Forces in Epithelial Cell Structure Formation

期刊:《Biophysical Journal》

DOI:10.1016/j.bpj.2020.01.037

日文发布原文

文:JST客观日本编辑部

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