客观日本

日本发现肺癌的新治疗靶标及术后预后的预测标志物

2020年03月04日 生物医药

日本国立研究开发法人国立癌症研究中心研究所细胞情报学的高阪真路主任研究员和间野博行组长,与顺天堂大学人体病理病态学讲座的林大久生副教授以及该校呼吸外科学讲座的高持一矢副教授等人组成的研究团队,查清了轻度吸烟者和非吸烟者的肺腺癌恶化机制,新发现了引起癌症的基因突变。另外,还成功确定了3种对预测术后的复发风险至关重要的基因。

肺腺癌在日本人所患的肺癌中比较常见,非吸烟者和女性也会罹患,但非吸烟者与吸烟者相比,基因突变的数量一般比较少,而且不清楚发病原因和治疗靶标,因此亟需进行研究开发。

背景

癌症是日本成年人死亡的第一大原因,其中肺癌高居癌症死亡原因之首。目前日本每年约有12万5千人罹患肺癌,7万多人死于肺癌。约2/3的肺癌患者在发现时已经是无法手术的晚期,只能接受使用抗癌药物治疗和放疗等、但治疗效果并不理想。急需开发除更为有效的新治疗方法。

肺癌组织类型中最常见的是肺腺癌,不吸烟的女性也会罹患。肺腺癌以前被认为是原因不明的癌症,但随着基因解析技术的进步,作为与KRAS、EGFR、ALK、RET、ROS1和BRAF等的基因突变有关的癌症,肺腺癌受到关注,使用分子靶向治疗药物的治疗也取得了显著进步。

研究成果

本次研究调查了996例非吸烟者和轻度吸烟者罹患的肺腺癌,以125例在常规检查中未发现明显的癌症基因(KRAS、EGFR、ALK、RET和ROS1基因突变)的病例(男性30例,女性95例)为对象,利用新一代测序仪实施了全外显子组测序和全转录组测序。结果显示,解析的病例约70%都发现了在常规检查中未能确定的、可以作为靶标的癌症基因突变(图1)。尤其是发现了全新的癌症基因NRG2融合基因。此前报告过在肺腺癌和胰腺癌等癌症中发现了其近缘基因NRG1的融合基因,而且已经知道其通过持续向癌细胞发送异常增殖信号来促进癌变,但发现NRG2基因尚属首次。

日本发现肺癌的新治疗靶标及术后预后的预测标志物

(A)125例病例的基因解析结果(竖列对应各病例)。确定很多基因突变。

日本发现肺癌的新治疗靶标及术后预后的预测标志物

(B)本次研究确定的NRG融合基因的转录产物模式图。CD74基因及NRG2基因均在5号染色体长臂(5q)上编码,被认为因缺失等形成了融合基因。NRG融合基因的特点是拥有表皮生长因子(Epidermal Growth Factor:EGF)结构域。

图1:在非吸烟者和轻度吸烟者的肺腺癌中确定的可以作为靶标的癌症基因突变

全转录组测序可以确定预测术后复发风险的标志物,利用根据炎症反应相关的基因等3种基因的表达量计算出来的风险得分,可以对术后的复发风险进行分组(图2)

日本发现肺癌的新治疗靶标及术后预后的预测标志物

图2:根据基于CCL8、MIS18A和C1orf131的表达量计算的风险得分来解析预后

利用根据与炎症反应有关的CCL8、MIS18A和C1orf131的基因表达量计算出的风险得分,将复发风险分成高风险(High Risk)组和低风险(Low Risk)组,两者的无复发生存期和总生存期存在显著差异。HR:Hazard Ratio(风险比), CI: Confidence Interval(置信区间)。

本次研究通过采用新一代测序仪全面实施基因组解析,在约70%的病例中发现了利用常规检查法未能确定的、可以作为靶标的分子,表明了基因组解析在肺腺癌中的有用性。

论文信息
题目:Identification of novel CD74-NRG2α fusion from comprehensive profiling of lung adenocarcinoma in Japanese never or light smokers
期刊:《Journal of Thoracic Oncology》

日文发布全文

文:JST客观日本编辑部编译

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