客观日本

日美合作查清癌细胞与神经的相互作用

2020年02月25日 生物医药

日本横滨市立大学学术院医学群耳鼻喉科与头颈外科学的高桥秀聪助教与美国MD安德森癌症中心(MD Anderson Cancer Center)的Dr. Moran Amit等人组成的研究团队发现,抑癌基因p53丧失功能的癌细胞会将周围的感觉神经变为交感神经,而交感神经又会促进癌症的恶化。相关研究成果已发布在英国科学期刊《Nature》上。

日美合作查清癌细胞与神经的相互作用

图:癌细胞与神经的相互作用促进癌症生长

研究团队全面解析了头颈部鳞状细胞癌的基因突变和基因表达的癌症基因组图谱(The Cancer Genome Atlas)数据,发现当癌组织中的神经纤维密度较高时,患者的生存时间较短。另外还发现,在抑癌基因p53丧失功能的癌细胞周围,神经纤维的密度比较高。将p53丧失功能的人头颈部鳞状细胞癌的癌细胞与小鼠的神经细胞一起培养后,神经纤维的数量增加。因此,研究团队认为癌细胞中的p53基因异常与癌组织中的神经纤维数量有关。

之后,研究团队解析了p53功能丧失导致神经密度增加的机制。使用超速离心机从癌细胞培养液中分离出细胞外囊泡和其他体液因子后发现,从p53功能丧失的癌细胞获得的细胞外囊泡具有增加神经纤维的作用。于是,研究团队比较了p53正常的癌细胞和p53功能丧失的癌细胞所释放的细胞外囊泡中所含的微RNA。发现p53功能丧失的癌细胞释放的细胞外囊泡中所含的微RNA miR-34a比较少。而在p53正常的癌细胞中,miR-34a表达量变低后,癌组织中的神经密度也升高。由此认为,癌细胞的p53功能丧失后通过降低细胞外囊泡的miR-34a表达量来增加癌组织中的神经密度。

接下来调查了增殖的神经细胞中发生的变化,研究团队将源自人癌细胞的细胞外囊泡与人神经细胞一起培养,解析了神经细胞内的基因表达模式。解析发现,源自p53丧失的癌细胞的细胞外囊泡不仅会激活与神经纤维增殖有关的细胞内信号通路,还激活了与神经细胞的干细胞样性质,以及从交感神经末端释放的去甲肾上腺素的合成有关的通路。另外,使用舌癌小鼠模型的实验显示,癌细胞中p53或者miR-34a的表达量降低时,癌组织的交感神经密度和去甲肾上腺素的浓度会升高。已知去甲肾上腺素会促进癌细胞增殖,研究认为,被癌细胞诱导的交感神经通过释放去甲肾上腺素加速了癌症的恶化。

研究团队解析了在MD安德森癌症中心接受过治疗的患者数据,发现交感神经密度高的头颈部鳞状细胞癌患者的生存期比密度低的患者短。在交感神经密度高的癌组织中,去甲肾上腺素的浓度也比较高。使用了抑制去甲肾上腺素作用的交感神经受体阻滞剂的小鼠,癌症恶化会受到抑制。基于以上结果,不仅能将交感神经密度发展成为预测患者生存期的指标,也有望开发出抑制癌组织的交感神经和其释放的去甲肾上腺素的新疗法。

论文信息
论文题目:Loss of p53 drives neuron reprogramming in head and neck cancer
期刊:Nature
DOI:https://doi.org/10.1038/s41586-020-1996-3

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中文:JST客观日本编辑部编辑整理

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