科学研究 - 日本发现导致子宫腺肌症发病及并发子宫内膜异位症的基因突变

日本国立研究开发法人国立癌症研究中心与国立大学法人东京大学、学校法人顺天堂大学、公益财团法人癌症研究会等合作，全球率先对子宫腺肌症实施了基因组解析，并结合患者临床信息进行了综合分析，发现子宫腺肌症属于伴有基因组异常的多克隆性增生性疾病(注1)，并查清了子宫内膜异位症与该病高频并发的原因。

【研究概要】

子宫腺肌症(注2)会引起剧烈痛经和不孕不育，是一种严重的妇女疾病。但此前一直不清楚子宫腺肌症的发病机制，同时虽然经常并发子宫内膜异位症(注3)，但也不知道具体原因。

研究团队为查清这些原因，解析了子宫腺肌症及并发子宫内膜异位症患者的基因组，并结合患者的临床信息进行了比较分析。由此首次发现，子宫腺肌症是伴有基因组异常的多克隆性增生性疾病；同时确认，并发子宫内膜异位症的患者约40%会存在KRAS基因突变，该基因既是癌症相关基因也是子宫内膜异位症的病因。

子宫腺肌症的发病率高达20～30％，并且高频率并发子宫内膜异位症。除了会引起严重痛经和贫血外，还是不孕不育的原因之一。通常采用激素疗法治疗，但如果效果不理想等则需要切除子宫。

子宫腺肌症是子宫内膜(注4)样组织侵入子宫肌层的疾病，一度被认为与子宫内膜样组织在卵巢和其他器官弥散的子宫内膜异位症为同一种病。但由于二者很多临床症状都不同，现在已经被视作两种疾病区别对待（图1）。

图1：子宫内膜异位症与子宫腺肌症模式图

近年来已通过基因组解析确认，发生子宫内膜异位症的原因是，子宫内膜存在癌症相关基因KRAS基因发突变的细胞。但子宫腺肌症的解析始终没有进展，其发病机制以及与子宫内膜异位症高频率并发的原因也一直不清楚。

此次研究明确了子宫腺肌症高频率并发子宫内膜异位症的机制。

·解析子宫腺肌症的基因突变和发病机制

约40％的患者在子宫腺肌症的病变部位（存在于子宫肌层的子宫内膜样组织）发现KRAS基因突变（图2上）。

另外，在没有罹患子宫腺肌症的外观正常的子宫内膜组织，以及并发子宫内膜异位症的病变部位（例如卵巢等）也发现了相同的KRAS基因突变（图2下）。这些结果表明，子宫腺肌症也与子宫内膜异位症一样，在子宫内膜组织发生KRAS基因突变的细胞引发疾病。

图2：在子宫腺肌症病变部位以及正常的子宫内膜和并发子宫内膜异位症的病变部位均检测出KRAS基因突变

研究团队通过解析子宫内膜异位症的基因组发现，不仅是病变部位，子宫内膜组织中也出现了KRAS和PIC3CA基因突变。在子宫腺肌症患者中，在70个病例里有26例发现子宫肌层的病变部位KRAS基因突变，在18个病例里有10例发现子宫内膜组织KRAS基因突变。

·子宫腺肌症相关的KRAS基因突变及其意义

研究团队对伴有KRAS基因突变的子宫腺肌症患者组，对比了与临床信息的关系，发现子宫内膜异位症的并发率很高（表1）。

以上结果表明，子宫腺肌症与子宫内膜异位症的发病机制相同，因此两种疾病高频率并发。

表1：子宫腺肌症基因组解析结果概要：发生KRAS基因突变的26个病例中有22例（84.6％）并发子宫内膜异位症，明确了两种疾病高频率并发的部分机制。

注1　多克隆性增生性疾病
在癌症和息肉等良性肿瘤中，因单个细胞基因突变等基因组异常而无限繁殖导致的疾病。这种源自单个细胞的细胞群称为“克隆”。部分疾病会发生多个克隆，称为“多克隆性增生性疾病”。

注2　子宫腺肌症
一种良性妇科疾病，会在子宫肌层中形成与子宫内膜相似的组织。据统计女性的罹患率为20～30％，会引起严重的痛经、月经量增加、贫血和不孕不育。症状与子宫内膜异位症相似，但发病部位不同。

注3　子宫内膜异位症
一种良性妇科疾病，在子宫以外的位置（卵巢、腹膜、膀胱、肠、肺、肝、脐等）形成与子宫内膜相似的组织。据统计女性的罹患率为10％。在卵巢中形成的话即为巧克力囊肿，在子宫周围的腹膜形成的话会引起粘连，导致痛经和不孕不育。

注4　子宫内膜
覆盖子宫内侧的粘膜，是怀孕时受精卵着床的地方。未受孕则会剥落，随经血排出体外。

中文：JST客观日本编辑部翻译编辑