图1 本庶 佑教授与Allison教授
当地时间10月1日上午11时30分(日本时间10月1日18时30分)，瑞典卡罗琳医学院(Karolinska Institute)诺贝尔奖委员会正式宣布，将2018 年度诺贝尔生理学或医学奖颁发给日本京都大学本庶 佑(Tasuku Honjo)教授和美国德州大学James P. Allison教授(图1)。
本庶教授因为发现了免疫细胞表面的PD-1蛋白(Programmed Cell Death Protein 1)并阐明其功能和作用机理而获此殊荣。和Allision教授发现的CTLA-4蛋白一样，二者的发现直接成就了一个人类对抗癌症全新时代的出现，这就是免疫疗法。经历了近年风起云涌的临床实践，免疫疗法当之无愧担起了继外科手术、放射治疗和化药治疗之后，治疗癌症的第四大支柱疗法(图2)。
图2 包括免疫疗法在内的癌症治疗四大支柱 (诺奖新闻稿)
1992年，本庶教授发现了表达在免疫T细胞表面的PD-1蛋白基因[文献1]。PD-1蛋白基因具有减弱免疫细胞攻击癌细胞能力的“刹车”效果。癌细胞就是依靠分泌出提高PD-1蛋白基因活力的物质来抵御免疫细胞的攻击的。反过来说，如果能够阻断或者降低PD-1蛋白基因的活力，就能够恢复免疫细胞对癌细胞的攻击力，直至消灭癌细胞。2002年，本庶教授通过小鼠实验证实通过药物抑制PD-1蛋白基因的活力获得了癌症治疗的效果。2014年日本的小野药品工业正式推出癌症免疫疗法治疗药物“opdivo”，对肺癌和黑色素瘤等皮肤癌取得了疗效。
本庶 佑教授 (志仪驹贵 摄)
本庶教授发现PD-1蛋白基因几年后，美国的Allison教授发现了CTLA-4蛋白基因，它与PD-1一样，也扮演者着T细胞的“刹车”角色[文献2，3]，但是这二个蛋白的作用机理(图3)却完全不同。
图3 T细胞刹车CTLA-4和PD-1作用机理示意图 (诺奖新闻稿)
在后续本庶教授及其他同行课题组的动物实验，揭示出抑制PD-1是一种潜在的对抗癌细胞的全新策略。从而将PD-1推进了医药科研人员的视野，成为癌症治疗药物开发的重要靶点。2012年的一个关键性临床研究中展示出对多种癌症患者的明显疗效。几位经过其他疗法后都显示无效的晚期患者，经PD-1阻断免疫疗法后成功显著延长生存期，并有可能完全治愈。
本庶 佑教授 (森园道子 摄)
针对CTLA-4和PD-1两类靶蛋白的不同治疗策略中，以PD-1为靶点的免疫疗法显示更为有效，并且在肺癌、肾癌、淋巴瘤和恶性黑素瘤等几类癌症患者中观察到积极效果。小野药品工业(Ono Pharmaceutical,大阪市)于2014年7月从日本药监部门收到世界上第一个关于PD-1抑制剂的上市批准，于9月正式推出世界上第一款PD-1抗体药Opdivo(药名Nivolumab)。目前，全球已有6款PD-1或其配体PD-L1抑制剂获批上市[2]。2018年6月15日，中国药监局批准Opdivo可用于治疗非小细胞肺癌。这是中国上市的第一款PD-1抑制剂药物，同时也是中国第一个癌症免疫疗法。
小野药品工业上市的PD-1抗体药Opdivo
新的临床研究展示同时以CTLA-4和PD-1为靶点的混合免疫疗法效果更为显著。得益于本庶教授和Allison教授的发现，基于上述两个靶点针对其他类型癌症的免疫疗法正在展开临床试验。并以此为方向，研究人员正在积极研究探寻其他更多的潜在靶点。
本庶教授目前任京都大高等研究院特別教授，兼任神户市神户医疗产业都市推进机构理事长。本庶教授一路走来，头戴光环无数：朝日奖(1982年)、贝尔兹奖(1985年)、Behring·北里奖(1992年)、Robert-Koch-Stiftung奖(2012年)、京都奖(2016年)等等。2000年被选为文化功劳者，2013年获颁文化勋章。
本庶 佑教授（诺奖新闻稿）
2014年9月，本庶教授和Allison教授同样因为因为发现免疫抑制因子对癌症免疫治疗的贡献而被授予有“东方诺贝尔奖”之称的台湾首届“唐奖”的生技医药奖。
本庶 佑教授 (寺口纯平 摄)
76岁的本庶教授是日本第26位诺贝尔奖获得者。颁奖仪式将于12月10日在斯德哥尔摩举行，届时将与Allison教授一起分享900万瑞典克朗(约1亿1500万日元)奖金。
诺奖新闻发布会现场照片 (AFPBB News)
供稿 宋傑 东京大学博士
编辑修改 客观日本编辑部
相关文献：
1. Ishida, Y., Agata, Y., Shibahara, K., & Honjo, T. (1992). Induced expression of PD-1, a novel member of the immunoglobulin gene superfamily, upon programmed cell death. EMBO J., 11(11), 3887–3895.
2. Nishimura, H., Nose, M., Hiai, H., Minato, N., & Honjo, T. (1999). Development of Lupus-like Autoimmune Diseases by Disruption of the PD-1 gene encoding an ITIM motif-carrying immunoreceptor. Immunity, 11, 141–151.
3. Iwai, Y., Terawaki, S., & Honjo, T. (2005). PD-1 blockade inhibits hematogenous spread of poorly immunogenic tumor cells by enhanced recruitment of effector T cells. Int Immunol, 17(2), 133–144.
相关链接：
1. 诺贝尔奖官网 [网址]
2. 药明康德微信公众号 [网址]
3. 漫画解读诺贝尔医学奖：如何关门放狗，咬死癌细胞！
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