科学研究 - 【日本iPS细胞研究报告(十一)】京都大学篇：产业化路上的狭道相逢

日本iPS细胞(人工诱导多功能干细胞)研究和产业化，一路走来看似波澜不惊。其实风平浪静的湖面下，却时常暗流涌动。这种暗斗主要发生在两个方面，一个发生在iPS细胞与其他研究领域之间，一个发生在iPS细胞的不同研究机构及企业之间。

自iPS细胞诞生之日起，来自其他领域学者的质疑声就从不绝于耳。2012年秋，京都大学山中伸弥教授因iPS细胞方面的系统工作获得诺贝尔生理学医学奖。2013年4月，安倍晋三首相发表《成长战略演讲》，表示接下来的十年将会划拨1100亿日元经费预算来支持以iPS细胞为首的再生医疗研究(图1)。

图1 安倍晋三在神户参观iPS细胞研究所（《产经新闻》）

日本的再生医疗迅速雄起，其中iPS细胞相关研究撑起了再生医疗的半壁江山（图2）。换句话说，其研究相关经费也占去了再生医疗领域经费的大半。当年对于国内政策压倒性倾向iPS细胞研究的再生医疗现状，为之表示担忧的学者不在少数[1]。

图2 日本胚胎干细胞研究机构分布情况(文部科学省内部资料)

曾有再生医疗领域的专家提出异议：“当前国家政策固执地坚持iPS细胞研究，到底是为了谁做医疗”。质疑iPS细胞产业化的成本问题，“iPS细胞关注的疑难杂症多是患者相对较少、市场相对较小的领域。这种投入大量人力物力的个人定制性医疗，是否会形成医疗健康产业尚是未知数。”但不久之后，由美国奥巴马政府发起，中国随即跟进的个性化医疗、精准医疗浪潮迅速扩展到全球。目前免疫细胞疗法、基因疗法等个性化医疗突飞猛进，逐步成为治病救人的常规医疗手段。

另一个被质疑的焦点是安全问题。2012年8月，日本国家再生医学研究项目事后评估报告发布。审议过程中，研究小组提交的材料中明确显示iPS细胞有着相当高的基因突变概率。而基因变异是可能导致细胞癌变的重要风险和表现之一。虽然当时部分委员提出有必要追加验证，但后来委员会并没有就此议题再进行讨论。后期通过制备方法改良等技术手段，iPS细胞癌变风险得以降低，并逐步走进临床(图3)。

图3 2018年初iPS细胞再生医疗研究状况（日本医疗研究开发机构）

虽然京都大学iPS细胞研究所所长山中伸弥教授持有iPS细胞发明的基本专利，但是从血液中制取iPS细胞的重要技术之一的专利则由一家美国公司先行获得，这项专利就是后来被富士胶片(FujiFilm)收归旗下的Cellular Dynamics International(CDI)公司所持。2016年富士胶片将该技术在日本的专利权也纳入囊中。同年，京大iPS细胞研究所向监管部门递交了异议申辩书。

高品质细胞的高效制备是iPS细胞产业应用的关键所在。如果所有应用者都首先要向富士胶片支付奇高的巨额专利授权费，那么必然对iPS细胞产业孵化造成不可承受之重。鉴于此，山中教授希望压缩富士胶片的授权费。富士胶片副总裁户田雄三是行业组织再生医疗创新论坛的理事长，换句话说他也是日本再生医疗产业的最高权威。

尽早将日本技术推向医疗应用是双方共同的心愿。异议申辩的最终结果迟迟未出，双方都意识到如此僵持下去不是办法，所以在庭外进行了谈判。2018年6月份，京大iPS细胞研究所所长山中教授、副所长高须直子教授和富士胶片户田副总裁针对从血液中制作iPS细胞的专利问题，双方终于达成了和解，决定不管异议申辩书的审理结果如何都会通力合作[2]。

8月19日，京都大学iPS细胞研究所的江藤浩之教授研究团队向厚生劳动省递交了基于恶性血液病患者来源的iPS细胞制备血小板用于临床试验的研究计划申请[3]。

专利局调查分析了包括iPS细胞在内的人源干细胞相关的专利发现，日本在细胞株建立等“要素技术”相关专利占7成以上；相对地，美欧韩等国则是接近临床应用的“细胞治疗”专利项目占比最高。专利局提醒，美英等国有申请从细胞株树立到生产制造再到最终上市销售的一揽子专利包的倾向。此次让京大烦恼的这个富士胶片的专利，也正是这类商业战略的结果。

iPS细胞产业化之路本就崎岖不平、荆棘丛生，当在狭路相逢，是敢于亮剑取胜，还是抱团求生？充分利用合作关系网的“一气通贯型”商业模式，需要企业进一步的觉悟和坚持。

再生医疗关联技术涉及领域广泛，试剂、细胞培养和分离装置、生成工艺等等，想在短时间内实现起来也不那么简单。富士胶片力争成为再生医疗的综合巨舰，狂砸3000亿日元间接投资或者直接并购了11家上下游企业，试图打造一个闭环生态链。虽然目前已经获取了细胞以及培养基等产品技术，但仍然有一些欠缺，其中之一是细胞移植、注射等必需设备的生成技术。

通过国家科研经费支持研究开发仪器设备，然后再自筹资金产业化是目前常见产业化模式。川崎重工也以此模式开发了一款iPS细胞等自动培养设备(图4)。但在产业化上市之前，需要先汇总使用该设备的关联企业临床研究计划，递交医药品和医疗器械综合机构(PMDA)获得审批。川崎重工项目部部长八田道广博士谈到，目前日本国内缺乏这样的合作伙伴，很多试用机构都表示可以明显降低生成成本，但是当前规模对该需求还不明显。为了能够在渐渐开启的美国市场上积累些业绩，八田道广博士长期往返奔波于美日之间。