科学研究 - 日本利用人体iPS细胞再现先天性肾病病状

日本熊本大学发生医学研究所的西中村隆一教授领导的研发小组，利用源自先天性肾病患者的iPS细胞诱导肾脏组织，成功再现了疾病状态。

肾脏是负责过滤血液中的代谢物质并将其排出体外的器官，同时还要保留血液中的蛋白质，避免其随着尿液排出（参考图1）。掌管这部分的是存在于肾小球足细胞（上皮细胞）的滤过膜（裂隙膜），其主要构成是一种名为nephrin的蛋白。所以，如果nephrin蛋白发生基因突变，血液中的蛋白质就会大量进入尿液，引发先天性肾病综合征。目前这种病还很难彻底治愈，一直未能开发出人工再现滤过膜的方法，成为相关研究的瓶颈。

图1：肾小球足细胞和滤过膜

西中村隆一教授的研发小组于2014年利用人体iPS细胞在试管内成功诱导制成了肾脏组织。2016年又通过实验证明，利用iPS细胞诱导制成的肾小球足细胞具备nephrin蛋白，而且发现，如果在诱导过程中将其移植到小鼠身上，足细胞会变得更加成熟。所以，研发小组此次将这些方法用到了源自先天性肾病患者的iPS细胞上。

首先，通过nephrin蛋白仅发生1处基因突变的先天性肾病综合征患者的皮肤制作iPS细胞（参考图2）。然后在试管内诱导成肾脏组织，此时发现，原本应该位于肾小球足细胞表面的nephrin蛋白出现在了细胞内，几乎无法形成滤过膜前体（参考图3A）。在诱导过程中将其移植到小鼠身上，通常情况下足细胞会变得更加成熟，nephrin蛋白移动到血管侧，但利用患者的iPS细胞，在这一步也遇到了障碍（参考图3B）。也就是说，通过这样的实验，利用iPS细胞再现了先天性肾病的初期病状。

另外，如果利用源自患者的iPS细胞，先修复nephrin蛋白的基因突变后再诱导肾脏组织，上述异常便恢复正常（参考图4）。换句话就是，此处的基因突变就是致病原因，修复该基因突就有望治疗先天性肾病综合征。