2012年诺贝尔医学和生理学奖得主、京都大学iPS细胞研究所所长山中伸弥教授，去年在人工诱导多功能干细胞（iPS Cells）发现十周年之际发表演说中提到，接下来的十年将是决定成败的关键十年。据《朝日新闻》统计，目前在日本大力支持发展的iPS细胞相关再生医疗领域，包括大型制药企业在内的至少8家公司共计12种类疗法正在紧张研发中（图1）。其中最快的一个疗法有望在2020年即可上市。
图1 日本iPS相关疗法在研疾病领域及企业 (来自《朝日新闻》)
iPS细胞是可以从血液、皮肤等成人体细胞中获得的“万能细胞”。在一定培养条件下，可以实现无线增殖，并且重新分化成各类不同功能的体细胞。所以自iPS细胞发现以来，就被期待能在再生医疗中一展风采，用来治愈或补偿因受伤或疾病造成的各类细胞损伤。今年伊始，各个大学和研究所主导的研究项目也次第进入临床，顽固性眼疾、重症心力衰竭、甚至帕金森病...我们已经可以切实感触到iPS细胞从基础研究迈向再生医疗实用化的脉搏（图2）。
图2 目前iPS细胞相关再生医疗临床试验汇总 （来自《朝日新闻》）
接下来，我们就逐一梳理一下这半年来日本各个大学和研究所在iPS细胞领域的最新研究进展。
（一）大阪大学
大阪大学在iPS细胞相关领域投入很大力度，研究成绩卓然。2017年1月，学校举办<国家战略特区--疾病/遗传多态性iPS事业>专题讨论会，向校内生命领域60多位研究者介绍了iPS细胞新药种子项目。
2017年2月，大阪大学，与京都大学、理化学研究所、神户市立医疗中心中央市民医院4家机构联合实施的渗出性(新生血管性)年龄相关性黄斑变性(Age-related Macular Degeneration,AMD)眼疾的临床试验，2017年11月宣布5例病人募集及手术顺利完成。该疗法通过移植异体iPS细胞诱导的视网膜色素上皮细胞来改善患者视力机能[1]。
2018年6月29日，大阪大学和京都大学等单位联合发布新闻稿称，大阪大学大学院医学系研究科特任准教授刘莉和京都大学、北京大学等研究团队，将约为头发的五百分之一粗细、直径200纳米的明胶纳米纤维(ゼラチンナノファイバー，gelatin nanofibrous, GNF)与微加工技术(深100微米、直径1毫米的多孔培养板)相结合，开发出能够分离和培养单个iPS细胞的基础技术(图3)。并且利用该技术，世界上首次成功从人iPS细胞群中分离培养出具有高多功能性的亚型细胞(high-pluripotency cell)。该研究结果已经在线发表于2018年6月28日的《Stem Cell Reports》上[文献1]。
图3 单iPS细胞分离培养技术 (来自大阪大学新闻稿)
目前iPS细胞制备，主要是通过向大量体细胞导入多个初始化基因，然后将初始化的细胞克隆在层粘连蛋白等常规细胞培养基质上增殖而成。如此一来，很难保证所得细胞克隆的单一性，由于来源细胞不同初始化程度不同得到的iPS细胞群异质明显。这样的不均一的细胞群内，各个细胞的分化方向有差异，导致目的细胞的分化效率低，诱导效率不稳定等问题的存在。这些问题对最终应用于新药研发的重现性和再生医疗的安全性上则会产生深刻的影响。今后通过该新分离培养技术，在新药研发和临床应用之前，即可以从异质细胞群中根据各个细胞固有属性的不同，细化建立单克隆株系，提供出具有不同分化方向的高品质均一性的iPS细胞。
2017年11月，时任京都大学工学研究科副教授的刘莉、李俊君研究员，与大阪大学泽芳树教授和法国巴黎高等师范学院等研究团队采用聚乳酸-羟基乙酸共聚物开发出的纳米纤维，将由iPS细胞诱导出的心肌细胞成功培育出拥有与实际心脏接近的三维多层结构和肌纤维排列结构的心肌组织片，移植到心肌梗死小鼠体内后成功改善了心脏功能衰弱症状[3]。
供稿 宋傑
编辑修改 客观日本编辑部
相关文献：
1. Leqian Yu, Junjun Li, Jiayin Hong, Yasuhiro Takashima, Nanae Fujimoto, Minako Nakajima, Akihisa Yamamoto, Xiaofeng Dong, Yujiao Dang, Yu Hou, Wei Yang, Itsunari Minami, Keisuke Okita, Motomu Tanaka, Chunxiong Luo, Fuchou Tang, Yong Chen, Chao Tang, Hidetoshi Kotera and Li Liu. Low Cell-Matrix Adhesion Reveals Two Subtypes of Human Pluripotent Stem Cells. Stem Cell Reports (2018). DOI: https://doi.org/10.1016/j.stemcr.2018.06.003
相关链接：
1. 渗出性年龄相关性黄斑变性临床试验[网址]
2. 大阪大学单iPS细胞分离培养技术新闻稿[网址]
3. 京都大学副教授刘莉等中日研究者成功制作出心肌细胞组织——有望治疗心肌梗塞[网址]
