每每清晨，穿衣镜前，望着那日渐稀疏、所剩寥寥的丝丝断发，可怜天下几多男人会低头叹息，和着陆游一起轻吟“脱发满梳真老矣，断香萦几故翛然...壮心已与年俱逝，脱发应无术可栽。”
2018年5月28日《朝日新闻》一则关于日本毛发再生医疗的报道，让多少脱发男女重燃希望，“脱发确有术可栽”[1]。
日本成年男性平均每三个人中就有一人饱受雄性秃发的困扰。雄性秃发又被称作溢脂性脱发(Seborrheic alopecia)、雄性脱发(Male pattern hairloss, MPH; Male pattern baldness, MPB)、雄激素性脱发(Androgenic alopecia, AGA)、早秃、男性型秃发、弥漫性秃发、普通性脱发、脂溢性脱发、油脂性脱发、男性型脱发、雄激素源性脱发、遗传性脱发、壮年性脱发等等。顾名思义，雄性秃发患者中男性占绝大多数，主要表现在前额及头顶等处的头发变稀、变细、变软，发际线不断推高，头皮日渐显现。女性也可能因雄性激素引起“谢顶”，但区别于男性的脱发模式，前额发际线极少上移，而是多从头顶中心向两边过渡性稀疏，头皮毛囊萎缩，整体发量减少。
雄性秃发与头皮中的毛囊关系密切，毛囊是生产毛发的工厂。发根部的毛乳头细胞一发出指令，毛母细胞便开始重复分裂，积聚角质蛋白后角化堆积出毛发。每一根头发不会无休止的无限生长，而是有一个生长周期。正常头发的生长周期包括生长期(Anagen phase)、退行期(Catagen phase)和脱落期(Telogen phase)三个阶段。生长期持续2-6年，是头发生成的关键阶段。此时毛母细胞处于高度活跃分裂的状态，但又特别敏感。内分泌失调、油脂分泌旺盛、压力、用药、烧伤、创伤、疾病以及营养不良等都可能中止头发正常生长。退行期大概数周间，细胞分裂减缓，发根缩小，头发逐步脱离发根向头皮上层移动。最后在三四个月左右的脱落期间会自行脱发。健康成人总共约有10万根头发，其中大致85%头发处在生长期，1%退行期，14%脱落期。正常情况下大约平均每天会自然脱落80-100根儿头发。
然而对雄性秃发来说，上述周期中的成长期会大大缩短，从2-6年变成1年甚至几个月，然后就直接进入退行期。所以雄秃的头发得不到充分的生长，脱落的时候会又软又细（图1）。
图1 毛发生长周期及干细胞生发示意图 (图片出自《朝日新闻》)
一般说来雄性激素会促使身体其他部位的毛发浓密，但对前额和头顶却是个例外。雄性秃发的原因之一，就是睾丸或肾上腺分泌的雄性激素睾丸酮(Testosterone, T), 随着血液循环散布到毛囊周边，由II型5α-还原酶(Type II 5-alpha reductase)催化形成能够与毛乳头细胞受体结合抑制毛发生长的双氢睾酮(Dihydrotestosterone, DHT)。基于雄性秃发的分子机制，各类新药也应运而生。口服药非那雄胺（Finasteride，非那利得，非那斯特莱，非那司提，非那甾胺，N-叔丁基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；商品名Propecia, 保法止，保列治，保利治）和度他雄胺（Dutasteride; 商品名Avodart）特异性抑制5α-还原酶的活性，从而降低双氢睾酮的浓度，减少掉发。外用药米诺地尔（Minoxidil；商品名Regaine, Rogaine）作为血管扩张剂和钾离子通道开放剂，对活化毛乳头细胞功效明显；但是当大面积脱发的后期，该药效会大打折扣。目前女性脱发机理还不甚明了，日本皮肤病学会2017年版指导手册中否定了治疗雄性秃发症的内服药用于女性群体，但强烈推荐(推荐度A)米诺地尔外用药。
包括雄性秃发在内，日本约有超过1800万人受脱发之苦，构筑出一个4000亿日元的巨大市场。据日本经济产业省测算，2012年世界再生医疗市场规模约1000亿日元，其中日本国内90亿日元；到2050年，世界规模将增至38.4万亿日元，日本国内也会到2.5万亿级别。为了抢分这个大蛋糕，各大企业纷纷相继入场。但入场之路显然没有那么一帆风顺。2002年行业巨头Aderans花费77亿日元收购了美国一家初创生物公司，进行毛发再生医疗临床试验。2014年Aderans宣告该项目流产。据业内人士透露，实际上早在2013年该项目就已经是事实上的停摆状态。
基础研究方面，日本理化学研究所生命机能科学研究中心(理研)的辻孝(Takashi Tsuji)团队，将小鼠毛囊中的“上皮干细胞”和“间充质干细胞(毛乳头细胞)”分离出来后体外培养成“再生毛囊原基”。培养出的原基组织移植到裸鼠的后背，成功长出了毛发(图2)。这一惊世成果已发表在2012年的《Scientific Reports》上[文献1]。
图2 再生毛囊原基移植21天后的小鼠背部 （图片由理研提供）
理研的研究团队计划在明年展开男性秃发的临床研究。在雄性激素影响极小的后脑勺部位，即使脱发严重，仍然会有浓密的头发。从那里的毛囊中提取出两类干细胞，诱导生成毛囊原基后再扩增培养，然后移植到谢顶部位，理论上即可实现头发再生。实际上，目前已经成功从人毛囊中提取到两类干细胞并实现体外扩增。经过多年的反复试验，理研成功发现了能够促进高效增殖的生理活性物质。现在正和京瓷合作，利用京瓷精细加工技术优势开发能够高质高量生成毛囊原基的自动化设备。
目前临床上常用的植发治疗是将后枕部等处健康的毛囊移植到秃顶部位。但不足之处是自体毛发移植前后，一个人的头发总数并不会改变。通过再生医疗植发则不同，获取的组织可以通过体外培养扩增来增加毛发的总数。比如只从1cm见方的头皮上取得的健康组织细胞，即可培养再生出足够一次常规植发所需要的1万根头发。
横滨国立大学的福田淳二(Junji Fukuda)教授也正在研究新的方法利用干细胞来生产毛囊，采用带有1毫米直径凹槽的特制培养容器从前面两类干细胞成功培养出了毛囊原基。考虑到传统塑料制培养皿，由于细胞接触不到充足的氧气致使培养效率不佳，福田教授利用氧气通透性好的硅酮(Silicone, 硅利康，硅氧树脂，硅树脂，硅酮胶，硅橡胶)材料，实现了组织细胞的快速大量培养。培养出的毛囊原基移植到小鼠背部，也成功长出了毛发。今年四月开始着手利用雄性秃发患者干细胞培养的毛囊原基的动物实验，计划五年内展开正式临床研究。
除了上述研究集中在如何生出新发之外，也有研究针对如何将又细又短的头发变得又粗又长。东京医科大学的坪井良治(Ryoji Tsuboi)教授，与东邦大学和资生堂从两年前即合作开展了临床研究[2]。研究中从患者后枕部取直径约6毫米的头皮表层，送到位于神户市的资生堂细胞加工培养中心，从中分理出发根部特殊的毛球部毛根鞘细胞(dermal sheath cup cells, DSCC)进行培养。DSCC被认为可以再次激活毛囊。体外扩增后的DSCC重新回植到患者头皮脱发部位，处在休止期的现有毛囊便可以重新被激活，回复到生长期继续产生粗壮健康的毛发（图3）。DSCC的毛发再生功能最初由德国研究团队揭示，之后加拿大RepliCel Life Sciences, Inc.公司确认了DSCC用于人发再生医疗的安全性和有效性。资生堂于2013年和RepliCel公司缔结了合作研究，获得了该项技术的授权。2016年6月开展的临床试验，共招募了66名脱发症男女患者，以进行安全性和有效性确认。这种自体细胞培养回植疗法，和自体干细胞生发回植一样，排斥反应较小，广泛适用于包括女性秃发患者在内的所有目标群体。
图3 DSCC生发试验示意图 （图片出自《日经新闻》）
另外，理化研究所、Organ Technologies Inc.、北里大学等的团队2016年成功利用小鼠iPS细胞(诱导性多功能干细胞)生成具有毛囊和皮脂腺等的“皮肤器官系统”，移植到其他小鼠身上后与周围的神经等组织实现了完美融合，能和正常皮肤一样流汗、长毛。该研究成果已发表在当年的《Science Advances》上[文献2]。可以预见，各种难治皮肤病的完全再生医疗也不再那么遥远，将来iPS细胞也可能应用于毛发的再生医疗。
不论是毛囊原基，还是DSCC，或是iPS细胞，寄托了无数人梦想的毛发再生医疗希望早一天进入临床实践，让“朝亦嗟发落，暮亦嗟发落”成为过去时，仅留在古人的诗句里。
供稿 宋傑
编辑修改 客观日本编辑部
参考文献：
1. Asakawa, K. et al. Hair organ regeneration via the bioengineered hair follicular unit transplantation. Sci. Rep. 2, 424; DOI:10.1038/srep00424 (2012).
2. Takagi, R. et al. Bioengineering a 3D integumentary organ system from iPS cells using an in vivo transplantation model. SCIENCE ADVANCES. 01 APR 2016 : E1500887
