日本岐阜大学大学院医学系研究科的柴田博史与东京大学医科学研究所的山田泰广教授等人组成的研发小组，查明了胰腺癌除基因突变以外的发病机理。
山田教授等人的研发小组以代表性致癌基因Kras和p53突变引发的胰腺癌为研究对象，通过使部分胰腺细胞初始化成功实现了脱分化，验证了对癌症发病的影响。使胰腺细胞脱分化后，赋予胰腺细胞独有特征的基因功能暂时受到抑制。这与胰腺癌的危险因素之一：胰腺炎表现出来的现象相似。在Kras基因突变的小鼠或者Kras和p53基因突变的小鼠身上，与癌症的代表性细胞内信号转导相关的蛋白质ERK未被充分激活，没有发展成胰腺癌，但在Kras基因突变小鼠身上先一度激活初始化因子，使胰腺细胞脱分化后，ERK则被激活，最终形成了胰腺癌。根据这个结果可以认为，伴随脱分化产生的表观遗传变化在胰腺癌的形成过程中起着重要的作用。
此次的研究成果已于2018年5月25日17时发表在《自然通讯》（Nature Communications）上。
研究结果
1．仅发生基因突变不会形成胰腺癌
研发小组培养了Kras和p53基因突变的小鼠，观察了6周大时的胰腺情况。发现在Kras突变的小鼠（KC）和Kras及p53突变的小鼠（KPC）身上，部分细胞发现ERK被激活（pERK），观察到了胰腺腺管内上皮瘤（PanIN），但大部分细胞未检测出pERK，组织形态也正常。在Kras及p53突变的小鼠（KPC）身上，8周大时部分发现胰腺导管腺癌（PDAC），但只是在有限的范围内（Fig. 1）。根据以上结果可以认为，仅Kras和p53基因突变并不足以形成胰腺癌。
Fig. 1：基因突变小鼠的胰腺组织染色
HE: 苏木素-伊红染色。pERK: 激活型ERK（low-mag是以低倍率观察到的，high-mag是以高倍率观察到的）。染成茶色。图中的比例尺为200μm (HE，pERK low-mag)和50μm（pERK high-mag）。
2．同时发生脱分化和基因突变会形成胰腺癌
研发小组培养了仅在胰腺临时激活初始化因子（OSKM: Oct3/4, Sox2, Klf4, c-Myc），中途使其停止工作的小鼠。对该小鼠的胰腺细胞进行临时初始化（脱分化）后，未发生基因突变的小鼠（C-OSKM）身上没有发现异常，但Kras基因突变的小鼠（KC-OSKM），整个组织发生纤维化（图中颜色变淡的部分），PanIN和PDAC混合出现（Fig. 2）。另外，研究还发现，对p53基因也发生突变的小鼠（KPC-OSKM）的胰腺进行脱分化后，发现大量PDAC，进一步发生癌变。由此可知，除Kras和p53突变外，还要部分初始化才会产生癌变。
Fig. 2：发生脱分化的小鼠的胰腺
对小鼠的胰腺进行苏木素-伊红（HE）染色的图像。在4周大的小鼠身上，仅将初始化因子激活3天，之后1周停止初始化因子的活动，进行脱分化。未发生基因突变的小鼠（C-OSKM）身上没有发现异常，Kras基因突变的小鼠（KC-OSKM），整个组织出现纤维化。Kras和p53基因突变的小鼠（KPC-OSKM）进一步出现癌变。图中的比例尺为500μm。
文 客观日本编辑部
